[发明专利]达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物

说明书

本发明涉及达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物。具体而言，所述双微丸药物组合物包括：a）由含有活性物质成分与药学上常见的致孔剂和崩解剂和/或粘合剂构成的球形或类似球形的含药微丸，所述含药微丸外层包有水溶性聚合物构成的隔离层；b）含有粘合剂和/或致孔剂和/或崩解剂的有机酸微丸，所述的有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升；上述两种微丸按比例混合均匀后装入胶囊壳内，或者加入药学上常见的稀释剂和/或致孔剂和/或崩解剂和/或润滑剂压制成片。该药物组合物制备工艺简单，重现性好，具有较好的体外溶出度和更高的体内生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有达比加群酯或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

本发明所涉及到的活性物质达比加群酯的化学结构为3-[(2-{[己氧羰基氨基-亚氨基-甲基]苯基氨基]-甲基}-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸已酯。具有以下化学结构式，这种活性物质由WO98/37075中已周知。

上述化合物具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用，中文名称为达比加群酯，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风。达比加群酯是一种的前药，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，结构式如下：

达比加群酯的溶解性具有高度的pH依赖性，在纯化水中溶解度为1.8mg/ml，在pH＞5的介质中几乎不溶，在酸性环境中溶解度大大提高，但达比加群酯在酸性溶液中不稳定。达比加群酯属于生物药剂学分类中的2类，即BCSⅡ类：低溶解高渗透性。因此，药物在患者体内较好的溶解性是保证其体内较高的生物利用度的前提。不同患者体内胃酸环境会随着生理条件、疾病或者某些药物(如质子泵抑制剂)的影响而发生变化，胃酸环境的不同直接影响药物在患者体内的溶解性，从而影响药物的体内生物利用度。因此如何使达比加群酯在体内的释放不受患者体内胃酸环境变化的影响，是该产品开发的关键问题。

CN100528157C中述及达比加群酯的一种口服药物组合物，该组合物的制剂形式为微丸型胶囊。微丸的内部是由酒石酸构成的丸芯，在酒石酸丸芯外部依次包裹着隔离层和含药层。其中隔离层可以确保酒石酸和活性成分在空间上有效隔离而保证药物在储藏过程中的稳定性，酒石酸丸芯能提供药物溶出所需要的微酸环境，从而可有效避免患者体内胃酸环境的变化而造成的药物体内生物利用度的差异。

CN102099012A公开了上述制剂制备的方法。其方法大致如下：采用离心造粒粉末层积法，以阿拉伯胶和酒石酸组成的水溶液为粘合剂，在酒石酸晶体外部喷洒酒石酸粉末，直至小丸至合适大小结束。然后在酒石酸小丸外部用流化床液相层积法喷洒隔离层和含药层。采用上述方法制备的酒石酸芯核，其表面会有卫星颗粒(satellites)，这些卫星颗粒影响了酒石酸丸芯的圆整性，从而会引起包裹在酒石酸丸芯外部隔离层的完整性，不能使酒石酸和活成成分有效分离而可能会影响制剂在储存过程中活性物质的稳定性。由于采用上述方法制备的酒石酸芯核表面不圆整性这种缺陷的存在，且这种缺陷是随机的、难以避免的，因此采用上述酒石酸芯核制备的成品制剂微丸也是具有在储存过程中活性物质不稳定这种风险。专利CN100528157C中所述的处方为国外已上市的药物制剂的处方，商品名为生产公司为勃林格殷格翰。该公司申请的专利CN102099012A中公开的制备方法也与相关。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种能提高含达比加群酯或其盐的体外溶出度和体内生物利用度的药物组合物。

本发明提供的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物包含：

a)由含有活性物质成分与药学上常见的致孔剂和崩解剂和/或粘合剂构成的球形或类似球形的含药微丸；

b)含有粘合剂和/或致孔剂和/或崩解剂的有机酸微丸，所述的有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升；