[发明专利]一类光学活性吡咯衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一类光学活性吡咯衍生物及其合成方法。

背景技术

具有光学活性的吡咯衍生物在天然产物和药物分子中广泛存在，是一类十分重要的化合物。如灵杆菌素、链玉红菌素，十一烷基灵菌红素，PNU-156804，roseophilin，tambjamines等。吡咯的直接衍生化被认为是合成多取代多官能团化吡咯衍生物的最有效方法之一。由于吡咯基团对强酸、强碱不稳定，分子体积小，反应活性高，选择性难控制，因此，现有合成方法存在着成本高，产率低，操作繁琐的缺点。

亟需一种低成本、易操作且反应高效的光学活性的吡咯衍生物制备方法。

发明内容

本发明克服了现有技术合成方法中所存在的缺点，提出了一步合成具有两个手性中心光学活性吡咯衍生物的合成方法，具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。利用本发明合成方法能够中等收率得到非对映选择性可调控的高对映选择性吡咯衍生物，可以获得任意手性异构体。本发明合成方法具有高效性，原子经济性，高选择性，收率较好等优点。

本发明提出了一种如式(II)所示的光学活性吡咯衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚胺、吡咯为原料，以氯化烯丙基钯、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述光学活性吡咯衍生物；

式(II)；

所述合成反应如反应式(I)所示：

反应式(I)

式(II)及反应式(I)中，

Ar¹、Ar²、Ar³分别为苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、2-呋喃基或2-噻吩基；

R¹为烷基；

R²为H、烷基或Boc；

R³为烷基或卤素原子。

本发明合成反应中，所述手性磷酸的结构如下式(1)所示，

(1)

其中，Ar为2，4，6-ⁱPr₃C₆H₂和SiPh₃。

当Ar为2，4，6-ⁱPr₃C₆H₂时，反应为syn选择性；当Ar为SiPh₃时，反应为anti选择性。

其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物：亚胺：吡咯：氯化烯丙基钯：手性磷酸＝3：1：3：0.05：0.1～2：1：2：0.01：0.02。

其中，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、吡咯、氯化烯丙基钯、手性磷酸、分子筛溶于所述有机溶剂中，在-20～0℃下，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到所述光学活性吡咯衍生物。

其中，将反应得到的所述光学活性吡咯衍生物进行分离纯化。

其中，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝1：100：1～1：40：1的溶液进行柱层析。

其中，所述分子筛投料量为100～200mg/mmol。

其中，所述有机溶剂包括氯代烷烃，醚类，甲苯。

根据本发明合成方法所得到的式(II)所示的光学活性吡咯衍生物，包括如式(IIa)所示的结构、以及如式(IIb)所示的结构：

其中，

Ar¹、Ar²、Ar³分别为苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、2-呋喃基或2-噻吩基；

R¹为烷基；

R²为H、烷基或Boc；

R³为烷基或卤素原子。

本发明设计合成的具有光学活性的吡咯衍生物的反应方程式如下式(I)所示：

反应式(I)

其中，