[发明专利]奥美沙坦酯中间体的制备方法以及奥美沙坦酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及两个奥美沙坦酯的中间体的制备方法，以及包含这两个中间体制备方法的奥美沙坦酯合成方法。

背景技术

奥美沙坦酯，其英文名称为Olmesartan Medoxomil，其化学命名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，其化学结构式如下：

它是日本三共制药研制开发的用于治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（2002年获FDA批准在美国上市，商品名：Benicar），它可用于单独或与其他降压药物组合。由于其半衰期较长，可以一天服用一次，同时与其他的沙坦药物比较该药的剂量小、起效快，因此长期使用副作用风险较低。

目前，已公开的关于奥美沙坦酯的合成工艺中，基本是用三苯甲基来保护四氮唑。在用三苯甲基保护四氮唑的工艺在最后一步的解保护过程都是在酸催化下加热解保护得到奥美沙坦酯和杂质三苯基甲醇和一些其它杂质如MTT-Eliminate等。清除这些杂质的工艺过程较为复杂。

为了克服上述的三苯甲基作为保护基的工艺的缺点，现有技术中进行了改进，采用2-（三甲基硅）乙氧甲基作为四氮唑保护基来合成奥美沙坦酯。然而2-（三甲基硅）乙氧甲基的价格较贵，目前的工业合成中，较少使用这一方法。

因此，目前需要一种新的工艺简单且经济的奥美沙坦酯合成方法。

发明内容

本发明提供了具有如式（1）结构式的奥美沙坦酯的中间体的制备方法，

所述式（1）化合物的制备方法包括采用下述的式（2）化合物与式（3）化合物发生缩合反应生成式（4）化合物的步骤，所述缩合反应的反应式如下：

所述缩合反应是在第一有机溶剂、碱金属碳酸盐和季铵盐存在的环境中进行；所述第一有机溶剂是酮类溶剂、腈类溶剂或取代酰胺类溶剂中的任意一种；所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种；

所述式（4）化合物在第二有机溶剂和苛性碱存在的环境下进行水解反应获得所述式（1）化合物；所述第二有机溶剂为醇类溶剂。

在本发明的一个具体实施方式中，所述缩合反应中，所述式（2）化合物和式（3）化合物的摩尔比为（0.5-2.0）:1。优选的，式（2）化合物和式（3）化合物的摩尔比为（0.95-1.05）:1。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述缩合反应中，碱金属碳酸盐：季铵盐：式（3）化合物（摩尔比）=（1.0-5.0）：（0-0.5）：1。优选的，三者的摩尔比值为（2.0-4.0）：（0.01-0.1）：1。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述水解反应中，苛性碱与式（4）化合物的摩尔比为（1.0-10.0）:1。优选的，两者的摩尔比为（2.0-5.0）:1。

在本发明的一个具体实施方式中，所述缩合反应中，所述第一有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任意一种。更优选的，第一有机溶剂为丙酮或乙腈。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述水解反应中，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇中的任意一种。

在本发明的一个具体实施方式中，所述缩合反应中，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述缩合反应中，反应物的浓度为5-30%wt。优选的，反应物浓度为10-20%wt。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述缩合反应的温度为20-100摄氏度，优选50-80摄氏度。

在本发明的一个具体实施方式中，所述水解反应中，所述的苛性碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。优选的，所述的苛性碱为氢氧化钠。

在本发明的另一个具体实施方式中，所述水解反应中，反应物的浓度为5-30%wt。优选的，反应物浓度为10-20%wt。

在本发明的一个实施例中，所述式（2）化合物的合成路线如下：

该合成路线以上述的2-氰基-4’-甲基联苯（式（2-0）化合物）为起始原料，依次经叠氮化反应获得式（2-1）化合物、加成反应获得式（2-2）化合物和溴代反应制备获得式（2）化合物。

在本发明的一个实施例中，式（2-0）化合物与叠氮化钠在取代酰胺类溶剂中发生叠氮化反应生成式（2-1）化合物。