[发明专利]特拉匹韦中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及特拉匹韦中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

特拉匹韦（telaprevir）是由Vertex制药公司开发上市的，特异性针对丙型肝炎的抗病毒新药，是HCV NS3-4A蛋白酶可逆的，选择性的，共价的，紧密并慢速结合的抑制剂，这种蛋白酶在病毒复制中非常关键。特拉匹韦获准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。特拉匹韦的化学名为（1S,3aR,6aS）-（2S）-2-Cyclohexyl-N-（pyrainylcarbonyl）glycyl-3-methyl-L-valyl-N-（（1S）-1-（（cyclopropylamino）oxoacetyl）butyl）octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide,CAS登录号：402957-28-2，其化学结构式为：

而(S)-3-NHR-N-环丙基-2-氧代己酰胺、(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺及其盐、(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐是合成特拉匹韦重要的中间体，由(S)-3-氨基-N-环丙基-2-氧代己酰胺及其盐、(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐合成特拉匹韦具有操作简单、利于工业化生产的特点。

现有技术中有关合成特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐的文献有PCT国际专利（WO2005058821A1），该专利公开了一种(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：

虽然该方法合成了特拉匹韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，但是该合成方法存在以下几个问题：

一、该合成方法中使用了价格昂贵的氰酰基环丙烷，因其气味极臭，化学性质不稳定，操作上需要采用特殊防护措施，又使用了易燃的对设备有需要特殊要求的氢化铝锂以及二氧六环溶液等，导致原料成本高，能耗和设备的占用率高。

二、该合成方法中使用了极易产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）的苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐（BOP）试剂，不仅对操作人员的健康造成极大的危害，还容易污染环境，不利于大规模工业化生产。

三、该反应过程中第一、第三步都需要过夜，反应时间长，且后处理需要经过水洗、酸洗、碱洗、盐水洗涤再进行柱层分离才能得到纯品，步骤繁琐，导致原料成本和后处理成本高，产品收率却较低。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种生产成本低，合成条件简单，收率高，适合大规模工业化生产的特拉匹韦中间体的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种特拉匹韦中间体（Ⅳ）的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

S1、在室温条件下，将原料2-氧代己酸乙酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶于溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，在室温条件下搅拌10～14小时至2-氧代己酸乙酯酮基邻位碳上的氢被N-溴代丁二酰亚胺取代得式（Ⅰ）化合物即(S)-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-2-氧代己酸乙酯；

S2、将步骤S1制得的式（Ⅰ）化合物溶于醇类溶剂中，加入还原剂，在室温下搅拌2～5小时至式（Ⅰ）化合物肼解得式（Ⅱ）化合物即(S)-3-氨基-2-氧代己酸乙酯；

S3、将步骤S2制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，加入缚酸剂与氨基保护剂，在室温条件下搅拌混匀后加热至35～45℃，搅拌1～2小时充分反应后降至室温，反应液经萃取浓缩后先溶于碱解溶剂，再加入碱性水溶液进行加热水解，最后用酸性水溶液调节pH至6，制得式（Ⅲ）化合物即(S)-3-NHR-2-氧代己酸乙酯；

S4、在室温条件下，将步骤S3制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂中，加入缩合剂，在室温条件下充分搅拌0.5～2小时后冷却至-2～2℃，然后加入环丙胺溶剂，升至室温搅拌1～3小时进行缩合反应，制得特拉匹韦中间体（Ⅳ）即(S)-3-NHR-N-环丙基-2-氧代己酰胺；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和特拉匹韦中间体（Ⅳ）的结构式如下：

其中R为氨基保护基。