[发明专利]特拉匹韦中间体的合成方法

权利要求书

1.一种特拉匹韦中间体（Ⅳ）的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：

S1、在室温条件下，将原料2-氧代己酸乙酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯溶于溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，在室温条件下搅拌10～14小时至2-氧代己酸乙酯酮基邻位碳上的氢被N-溴代丁二酰亚胺取代得式（Ⅰ）化合物；

S2、将步骤S1制得的式（Ⅰ）化合物溶于醇类溶剂中，加入还原剂，在室温下搅拌2～5小时至式（Ⅰ）化合物肼解得式（Ⅱ）化合物；

S3、将步骤S2制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，加入缚酸剂与氨基保护剂，在室温条件下搅拌混匀后加热至30～50℃，搅拌充分反应后降至室温，反应液经萃取浓缩后先溶于碱解溶剂，再加入碱性水溶液进行加热水解，最后用酸性水溶液调节pH至6，制得式（Ⅲ）化合物；

S4、在室温条件下，将步骤S3制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂中，加入缩合剂，在室温条件下充分搅拌后冷却至-2～2℃，然后加入环丙胺溶剂，升至室温搅拌进行缩合反应，制得特拉匹韦中间体（Ⅳ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和特拉匹韦中间体（Ⅳ）的结构式如下：

其中R为氨基保护基。

2.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体（Ⅳ）的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的2-氧代己酸乙酯与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1:（1～2），所述的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比1:（0.8～1.2）；所述的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体（Ⅳ）的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丁醇、戊醇等包含1～8个碳原子的烷基醇类中的一种或几种；所述的还原剂为联氨或水合肼；其中所述的式（Ⅰ）化合物与还原剂的摩尔比为1：（1～2）。

4.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体（Ⅳ）的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述氨基保护剂对式（Ⅲ）化合物的保护基团为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种；所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种；所述的缚酸剂为三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、N-甲基吗啉、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；其中所述的式（Ⅱ）化合物与缚酸剂的摩尔比为1：（1～3）；所述的碱解溶剂为甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水中的一种或几种；所述的碱性水溶液为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种或几种；所述的酸性水溶液为柠檬酸水溶液。