[发明专利]一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法。

背景技术

埃索美拉唑，即esomeprazole，是奥美拉唑的S—型异构体，是由瑞典AstraZeneca（阿斯特拉）公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI），化学名为S-5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑。目前国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片由原研厂家阿斯利康公司于2002年10月在国内批准上市，商品名为Nexiumò（中文译“耐信”），现已进入国家医保目录。

目前关于埃索美拉唑镁的合成工艺报道已比较多，主要有拆分法、生物氧化法、不对称氧化法等。拆分法主要是利用消旋体奥美拉唑进行拆分，但拆分最多能得到50%的单一异构体，收率较低，造成消旋体奥美拉唑的严重浪费。生物氧化法具有节能环保优势，但该技术目前尚无法实现工业化生产。不对称氧化法的合成路线如下：

     该方法被广泛应用于大生产中，先以Ⅰ和Ⅱ进行缩合反应，经萃取、洗涤、减压浓缩等操作得Ⅲ的浓缩物，再用溶剂析晶、过滤等操作得Ⅲ的干燥品，所得Ⅲ的干燥品进行不对称氧化，经碱基化分离，酸化萃取等后处理得IV，将化合物IV成盐V，再与镁盐进行离子交换反应，得终产物VI；该方法涉及缩合、不对称氧化、成盐及金属离子交换四步反应，各步反应进行后处理操作，使得生产周期较长，用到的有机溶剂较多，总收率较低。众所周知，埃索美拉唑镁市场需求量较大，但目前的高成本、低收率（或产率，不是回收率）、重污染的生产工艺不利于该产品国产后的大规模推广。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便、高效的埃索美拉唑镁的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，包括以下连续进行的步骤：

（1）将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶于有机溶剂中，在40-120℃下向上述溶液滴加10-50wt%的碱液至溶液变色，然后保温反应1.5-6h，经水洗后得有机相；

（2）将有机相在加热条件下加入不对称钛催化剂，之后在－15—25℃下滴加氧化剂，滴加时间为15-90min，然后在5-45℃下进行保温反应2-8h，然后用5%-45wt%的碱液提取分离，得水相（碱相）；

（3）调节水相（碱相）的pH为6.5-8.5，滴加镁盐水溶液，0-5℃下搅拌析晶，经后处理得目标产物；

其中，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐︰2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑︰氧化剂︰镁盐的摩尔比为1︰（1-2.5）︰（0.75-1.5）︰（2-10）。

上述方法，步骤（1）中所述有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷或氯仿，所述,碱液为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或有机胺的水溶液；步骤（2）中所述不对称钛催化剂为钛/酒石酸酯催化体系、钛/联苯二酚催化体系或钛/salen催化体系，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯，所述碱液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；步骤（3）中所述镁盐为硫酸镁、乙酸镁或氯化镁。

较好的，步骤（1）所述有机溶剂为甲苯或二氯甲烷，所述,碱液为氢氧化钠水溶液；步骤（2）所述不对称钛催化剂为钛/酒石酸酯催化体系，所述,碱溶液为氨水；步骤（3）所述镁盐为氯化镁。

较好的，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：氧化剂：镁盐的摩尔比为1︰（1-1.5）︰（0.8-1.0）︰（2-5）。

上述方法步骤（1）中，温度为60-80℃，反应时间为2-4h。

较好的，步骤（2）中，滴加氧化剂的温度为-5-10℃，滴加时间为30-60min，保温温度为10-25℃，保温反应时间为4-6h。

较好的，步骤（3）中，pH调节为7.0-8.5。

为了使所得产品纯度更高，用无水乙醇将第三步中所得产品溶解、过滤后，在搅拌条件下向滤液中滴加纯化水至固体全部析出，产品和无水乙醇的质量比为1︰（4-10），搅拌析晶温度为-10-25℃。

为了使精制达到较好效果，所述产品和无水乙醇的质量比为1︰（6-8）；搅拌析晶温度为-5-5℃。