[发明专利]一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用。 

背景技术

1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑及其衍生物具有抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗痉挛等多种生物活性,是基本药效基团，参见：文献1） Singh H. Indian J Chem, 1982, 21B: 480；文献2）于建新、刘方明. 高等学校化学学报，1999,8(8):123；文献3） Omar AME, Aboulwafa OM. Heterocycl Chem,1986, 23:1339；文献4） Invidiata FP,Grimaudo S,Giammanco P,et al.Farmaco,1991,46:1489；文献5） Holla BS, Poojary KN, Kallaraya B, et al. Farmaco,1996, 51: 793；文献6） Todoulou OG, Popadaki VA, Filippatos EC, et al. J Med Chem,1994, 29, 127，特别是1,3,4-噻二唑衍生物的“碳氮硫”结构能作为活性中心螯合生物体内的某些金属离子，具有较好的组织细胞通透性，由此引起国内外学者对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究，已成为唑类化合物研究的新热点。   

研究表明，“SCH₂”基团是具有生物相容性且又能保持分子自由旋转的官能团,药物分子中引进该基团，有利于药物进入有机体和受体在合适的位置上结合，因此，SCH₂基团是药物设计中通常引入的重要官能团，参见：文献7）Jian-Feng Tang,Xian-Hai Lv,Xiao-Liang Wang,et al.Bioorg Med Chem,2012,20,4226； 文

献8）胡志强,杨亚迅,张功胜,等.有机化学,2007,27(3):419。

在本领域的现有技术中，2005年宋宝安等，参见：文献9）宋宝安、陈才俊、杨松等.化学学报 2005,63(18):1720；文献10）陈江、许瑞卿、宋宝安等.有机化学.2006,26(10):1418，报道了以具有抗癌活性的没食子酸为先导化合物，设计合成了多个2-取代苯基-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑以及1,3,4-噁二唑类衍生物，通过测试这类化合物对前列腺癌细胞PC3和胃癌细胞BGC-823的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对人体前列腺癌细胞和胃癌细胞表现了较好的增殖抑制能力，实现了不同活性基团生物活性的叠加。 

2008年郑开波等，参见：文献11） 郑开波、何俊、张杰.华西药学杂志, 2008, 23(5): 528，基于酰胺类化合物以及-1,3,4-噻二唑的药理活性，以常用抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5-Fu）为先导物，合成了系列N₁-乙酰氨基-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-Fu衍生物，通过考察这类化合物对肺癌细胞A549和肝癌细胞Bel-7402的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对两种癌细胞表现了较好的增殖抑制能力。 

2008年胡国强等，参见：文献12）胡国强、母晓魁、王新等. 药学学报，2008, 43(11):1112，设计合成了系列环丙氟喹诺酮噻二唑希夫碱衍生物，通过测定这类化合物对人体肝癌细胞SMMC-7721、人白血病细胞株HL60和鼠白血病细胞株L1210的抗癌活性。结果表明：大部分化合物对3种肿瘤细胞株均呈正抑制活性，部分化合物的IC₅₀值达到或低于微摩尔浓度数量级，为寻找新型结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物提供了新的途径。 

2011年邹霞娟等，参见：文献13）邹霞娟、李莹、刘振明等. 有机化学，2011, 31(11):1923，设计合成了系列N₁-(5-取代基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N₃-取代苯基-脲类化合物，并测定了它们的抗肿瘤活性，结果表明，部分化合物对Lewis肺癌小鼠荷瘤生长及对人白血病细胞HL-60，人胃癌细胞BGC-823，人肝癌细胞Bel-7402 和人鼻咽癌细胞KB具有较好的抑制活性。