[发明专利]一种奥拉西坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥拉西坦合成方法。

背景技术

奥拉西坦，英文名Oxiracetam，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C₆H₁₀N₂O₃(158.16)；是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药，1974年由意大利ISF公司首先合成，1987年首次以Neuromet在意大利上市，1991年以Neupan在葡萄牙上市。

奥拉西坦自1998年在中国上市以来得到了广泛的应用，目前有胶囊剂、注射剂(小水针)等品种。奥拉西坦原料药合成路线众多，造成其收率与质量也有较大差别。

中国专利申请CN1513836A公开了一种奥拉西坦的制备工艺，其以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，首先与碱金属或碱土金属的叠氮化物进行反应，得到4-叠氮乙酰乙酸衍生物，再经氢化、环合、氨化等步骤，得到奥拉西坦，其路线如下：

该路线采用叠氮化钠引入叠氮基再还原得氨基的方法，在生产中存在较大的安全隐患，另外，所得产品纯度低，仅为97％，不具备产业化优势。

日本专利申请JP53101367公开了以4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，经羟基保护、环合后，与2-溴乙酸乙酯取代、脱保护、再氨解的步骤得到目标产物。该路线的缺点在于所用原料和氨基保护剂价格昂贵，生产成本高，不适合工业化生产。

中国专利申请CN101121688A公开了以双乙烯酮为原料，与氯气反应后，经甲酯化，与氯化亚砜形成双键甲醚；再与甘氨酸形成酰胺化物，关环得到中间体4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸。该中间体再经过甲酯化、氨解、成盐、还原四步得到奥拉西坦。该路线以起始原料计，总收率可达到22.5％，但是残存在目标产物中的盐不易除去，另外，还原反应进行的同时伴随的水解等副反应也对收率及成品质量造成影响。

因此，探索新的奥拉西坦合成工艺，降低生产成本，适合工业化生产为奥拉西坦工艺研究的重点。我们据此展开探索研究，以寻找优化的合成工艺。

发明内容

本发明人在奥拉西坦合成工艺的研究中发现了一种适于工业化的奥拉西坦的新合成方法。

本发明目的在于提供一种适于工业化的奥拉西坦的新合成方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将双乙烯酮、二氯甲烷混合，加入溴素，待反应完成后，减压蒸馏除去二氯甲烷得4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)；

(2)向4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)中滴加C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4的烷基)，待反应完成后减压蒸出C1-C4烷醇(即ROH)，得4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)；

(3)将4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)用甲醇溶解，加入还原剂，反应完成后，调节pH＝5.0-6.5，继续反应至完成，蒸除溶剂，再以非水溶性有机溶剂萃取，取有机层减压蒸干得4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)；

(4)将无机碱、甘氨酰胺盐酸盐、乙醇混合，滴加4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)，后加热回流20-30小时，趁热过滤，浓缩，然后用甲醇结晶得到奥拉西坦粗品；将奥拉西坦粗品在C1-C4烷醇溶剂中回流，经过活性炭脱色重结晶之后得到奥拉西坦精品；

在一种优选的实施方案中，本发明提供了一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将双乙烯酮、二氯甲烷混合，加入溴素后在20-30℃反应，反应完成6-8小时，减压蒸馏除去二氯甲烷后得4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)；

(2)向4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)中滴加C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4烷基)，在20-30℃反应，反应完成后减压蒸出C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C1烷基)溶剂，得4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)；