[发明专利]一种奥拉西坦的合成方法

权利要求书

1.一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将双乙烯酮、二氯甲烷混合，加入溴素，待反应完成后，减压蒸馏除去二氯甲烷得4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)；

(2)向4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)中滴加C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4烷基)，待反应完成后减压蒸出C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4烷基)，得4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)；

(3)将4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)用甲醇溶解，加入还原剂，反应完成后，调节pH＝5.0-6.5，继续反应至完全，蒸除溶剂，再以非水溶性有机溶剂萃取，减压蒸干得4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)；

(4)将无机碱、甘氨酰胺盐酸盐、乙醇混合，滴加4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)，加热回流，反应完毕趁热过滤，浓缩，以甲醇结晶得到奥拉西坦粗品；将所得奥拉西坦粗品在C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4烷基)溶剂中回流，经过活性炭脱色重结晶之后得到奥拉西坦精品；

2.一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将双乙烯酮、二氯甲烷混合，加入溴素后在20-30℃反应，反应完成后，减压蒸馏除去二氯甲烷得4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)；

(2)向4-溴代-3-氧代丁酰溴(即化合物I)中滴加C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4烷基)，在20-30℃反应30-50分钟，后减压蒸出C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4烷基)溶剂，得4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)；

(3)将4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)用甲醇溶解，加入还原剂，15-20℃反应完成后，调节pH＝5.5-6.5，维持15-20℃反应0.5-1h，以非水溶性有机溶剂萃取，取有机层减压蒸干得4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)；

(4)将无机碱、甘氨酰胺盐酸盐、乙醇混合，后滴加4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)，加热回流22-24h，趁热过滤，浓缩，然后用甲醇结晶得到奥拉西坦粗品；奥拉西坦粗品在C1-C4烷醇(即ROH，这里R为C1-C4烷基)溶剂中回流，经过活性炭脱色重结晶之后得到奥拉西坦精品；

3.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，所述C1-C4烷醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，丁醇、异丁醇、或叔丁醇，更优选地为甲醇、乙醇、丙醇、或丁醇，特别优选地为甲醇。

4.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(3)中还原剂为红铝、硼氢化钾或硼氢化钠，优选地为硼氢化钠。

5.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(4)中无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂；所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、或碳酸氢钾。

6.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(3)中，还原剂与4-溴代-3-氧代丁酸酯(即化合物II，其中R为C1-C4烷基)投料的摩尔比为2.5～3.5∶1，优选地，为2.5～3.0∶1。

7.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(3)中，以醋酸调节反应液的pH至5.5-6.5。

8.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(4)中，所述甘氨酰胺盐酸盐与4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)投料的摩尔比为1.1～1.5∶1。

9.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(4)中，4-溴代-3-羟基丁酸酯(即化合物III，其中R为C1-C4烷基)滴加的时间为1.0h。

10.如权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤(3)所述的非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、或乙酸甲酯中的一种或两种以上的混合物，最优选地，为二氯甲烷、或乙酸乙酯中的一种。