[发明专利]替米沙坦制备工艺的改进

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体是简化2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸的生产操作从而降低替米沙坦的生产成本。

背景技术

2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸是制备抗高血压药替米沙坦的一个关键中间体。而替米沙坦因具有特异性抑制ATⅡ的作用，可完全阻滞肾素-血管紧张素系统。此外替米沙坦是半衰期最长的ATⅡ受体拮抗剂类药物，因此它成为临床上常用的治疗高血压的药物之一。

对于2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸的合成工艺，国内外已有很多相关专利和文献报道（如CN101838243A、CN101921235A、CN1412183A、US5591762、CN102267949A、WO200510837、J.Med.chem.1993,36(25)4040-4051）。文献报道2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸最常用的合成方法是由3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯4经硝化、还原、环合和水解制得。其中硝化反应的反应式如下所示：

硝化反应所得产物除以3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯5为主外，还有以下几种：（1）硝基处于甲基邻、对位的单硝基化产物（5a或5b）；（2）甲基与正丁胺酰基邻位均有硝基的多硝基化产物（5c）。硝化粗产物的纯制是硝化反应要解决的一个难题。由于主要副产物5a、5b仅是主产物5的官能团位置异构体，相近的结构十分不利于硝化粗产物的纯制。其中文献报道对5a、5b和5c的分离，通常采用的方法是重结晶或者柱层析法。此外，化合物5经还原后粗产物亦需重结晶进行提纯；而对环合产物的提纯更是用到操作繁琐的柱层析法。采用重结晶法纯制损失较大，每次重结晶损失要占产物的10%左右，且一次重结晶难于得到满意的纯产物；采用柱层析分离，成本太高，不利于工业化生产。

因此，本发明的目的为提供一种改进的制备替米沙坦的工艺，经硝化、还原、环合、水解四步制备2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸的过程中，硝化、还原及环合反应的粗产物不进行提纯分离，通过调节水解反应所得反应液的pH至6～7析出目标产物而达到提纯的目的，简化操作过程，提高目标产物收率，更适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决现有替米沙坦合成工艺中成本高、环境污染大、操作繁琐等不利于工业生产的难点问题，提供一种制备替米沙坦的新工艺，该工艺操作简易，成本低，环境污染小，收率较高，适合工业化生产。

本发明采用的合成路线如下所示：

本发明包括下列步骤：

化合物4在95%发烟硝酸的作用下，于-15～-12℃，反应3～5小时。加冰水析出黄色固体后，过滤、滤饼干燥得化合物5粗品。化合物5的粗品在Raney Ni催化下，加氢还原反应后，过滤滤除催化加，加压蒸除溶剂得化合物6粗品。化合物6的粗品在冰醋酸作用下回流反应1小时，减压蒸除冰醋酸，在甲醇-水体系中水解，蒸除甲醇后调节反应液pH为6～7即可得化合物7精品。

本发明具有如下优点：

1.操作简化，相比其它工艺，在制备中间体化合物5、6及环合产物均不涉及分离提纯问题，因此能够缩短生产周期，降低生产成本，提高产率。

2.环境污染小，用发烟硝酸代替硝硫混酸作为硝化试剂，降低废水处理的难度，从而节约生产成本。

具体实施方式:

以下结合实施例对本发明作进一步详述，但并不由这些例子限制本发明的范围。

实施例1

3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)的制备

在干燥的装有回流冷凝管和温度计的3L三口瓶中加入300g3-甲基-4-硝基苯甲酸1（1.66mol）和1000mL甲醇，于回流冷凝管上制作一简易尾气吸收装置，吸收液为NaOH水溶液。电磁搅拌下用恒压滴液漏斗逐滴加入100g二氯亚砜（0.85mol），控制滴加过程中反应液的温度在30-40℃之间，此时反应液为乳白色溶液。约45min滴加完毕，加热升温至60℃，此时反应物呈黄色澄清透明溶液。在此温度下搅拌回流反应2h，停止加热，反应液缓慢冷却，至50℃时析出大量固体。继续冷却降至30℃，将1000mL水加入反应液中，搅拌约半小时至不再有气体放出，过滤反应物，所得滤饼用100mL×3水洗涤，于40℃烘干得314g黄色粉末状固体，产率97.2%，m.p.80～82℃。

实施例2

3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(3)的制备