[发明专利]替诺福韦二吡呋酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及替诺福韦二吡呋酯的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯（结构式见Ⅰ）是替诺福韦的前药，具有良好的抗HIV和HBV活性，2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染。由于治疗效果确切，适应性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝），并被专家和媒体誉为最好的抗HBV药物之一。研究表明，替诺福韦酯具有良好的抗HIV和HCV共感染效果(Enferm Infecc Microbiol Clin.2008,Suppl8:31-37)。

专利申请号CN101239989，WO20070130085和WO2009130437公开了替诺福韦二吡呋酯的制备方法，以替诺福韦和氯甲基异丙基碳酸酯为原料，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，三乙胺为缚酸剂制备替诺福韦二吡呋酯。我们根据这些文献合成替诺福韦二吡呋酯时，发现在薄层色谱（TLC）上能看到2个较大的杂点，进一步经HPLC检测发现替诺福韦二吡呋酯含量不到60%。

David H.Brown Ripin等在Organic Process Research&Development2010,14,1194–1201一文中报道了多种季铵盐作为相转移催化剂，合成替诺福韦二吡呋酯，其中四丁基溴化铵与替诺福韦的摩尔比为1：1时，催化效果最好，替诺福韦二吡呋酯的转化率超过了60%。

专利申请号CN102453055和WO2012137227也公开了四丁基溴化铵作为相转移催化剂合成替诺福韦二吡呋酯的方法。但是这些方法使用的四丁基溴化铵用量大，而四丁基溴化铵具有毒性，吸入、摄取和皮肤接触有毒，对皮肤、呼吸系统有刺激，会造成严重的眼刺激。

因此，亟待一种产率高、生产安全性良好的替诺福韦二吡呋酯制备方法。发明内容

本发明的目的在于提供一种替诺福韦二吡呋酯的新制备方法。

本发明提供了替诺福韦二吡呋酯的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）取替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液，进行除水操作；

（2）加入缚酸剂，以聚乙二醇为催化剂，加入氯甲基异丙基碳酸酯，在50～70℃下反应至完全；所述聚乙二醇规格为聚乙二醇200～600；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶；

（3）取反应液，分离纯化，即得替诺福韦二吡呋酯。

进一步地，所述聚乙二醇规格为聚乙二醇600。

进一步地，替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比例为1:（0.6～1.4）。

更进一步地，替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比例为1:（0.6～0.7）。

进一步地，步骤（2）中，所述缚酸剂为三乙胺。

更进一步地，替诺福韦和缚酸剂的摩尔比在1:（3～6）。

其中，步骤（1）中，所述除水操作的具体方法为：在溶液中加入环己烷或甲苯，混匀，减压蒸出环己烷或甲苯。

进一步地，步骤（1）中，替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量比为1:（4～8）g/ml。

更进一步地，步骤（1）中，替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量比为1:（6～8）g/ml。

进一步地，步骤（2）中，反应温度为50～60℃。

更进一步地，步骤（2）中，反应时间为16h。

其中，替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比例为1：（4～6）。

进一步地，步骤（3）中，所述分离纯化的具体操作如下：

A、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压蒸馏后，剩余物上硅胶柱，先用二氯甲烷：甲醇=60：1洗脱除杂，再用二氯甲烷：甲醇=40:1洗脱并收集洗脱液，浓缩、干燥，得替诺福韦二吡呋酯；

或，B、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压浓缩后，冷却析出固形物，取固形物干燥，得替诺福韦二吡呋酯。

本发明分离纯化方法，不仅限于上述两种，凡现有技术中用于替诺福韦二吡呋酯的分离纯化方法均可使用。

本发明在合成替诺福韦酯中首次使用聚乙二醇作为催化剂，环保无毒无害，并达到了60%以上的产品收率，具有良好的工业应用前景。

具体实施方式

实施例1替诺福韦二吡呋酯制备方法