[发明专利]替诺福韦二吡呋酯的制备方法

权利要求书

1.替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）取替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液，进行除水操作；

（2）加入缚酸剂，以聚乙二醇为催化剂，加入氯甲基异丙基碳酸酯，在50～70℃下反应至完全；所述聚乙二醇为聚乙二醇200～600；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，优选为三乙胺；

（3）取反应液，分离纯化，即得替诺福韦二吡呋酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇600。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比为1:（0.6～1.4）；优选的，替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比为1:（0.6～0.7）。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量比为1:（4～8）g/ml；优选为1:（6～8）g/ml。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和缚酸剂的摩尔比为1:（3～6）；优选为1:4。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比例为1：（4～6）。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述除水操作的具体方法为：

在溶液中加入环己烷或甲苯，混匀，减压蒸出环己烷或甲苯。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为50～60℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应时间为16h。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述分离纯化的具体操作如下：

A、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压蒸馏后，剩余物上硅胶柱，先用二氯甲烷：甲醇=60：1洗脱除杂，再用二氯甲烷：甲醇=40:1洗脱并收集洗脱液，浓缩、干燥，得替诺福韦二吡呋酯；

或，B、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压浓缩后，冷却析出固形物，取固形物干燥，得替诺福韦二吡呋酯。