[发明专利]喜树碱缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

 本发明涉及喜树碱缩氨基硫脲类化合物以及这种化合物的制备方法和用途。

背景技术

喜树碱 (Camptothecin)是Wall等于1966年首先从中国特有的珙桐科植物喜树 (camptotheca acuminata) 中分离得到的一种具有显著生物活性的喹啉类生物碱（J. Nat. Prod. 2004, 67, 129-135）。研究发现，喜树碱有较强的细胞毒活性，可用于治疗骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤，但在临床使用时发现，喜树碱在发挥其抗肿瘤活性时会产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等较严重的副作用，同时因其分子结构中喹啉环上氮的特殊碱性而水溶性较差，不能直接人体非肠道给药。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，20世纪70年代初期对喜树碱的水溶性钠盐进行了Ⅰ期临床试验，虽然观察到了一定的抗癌活性和大大提高了该类药物的水溶性，却因其严重而且不可预见的毒副作用使得进一步临床试验中断。自1985年Hsiang发现喜树碱及其衍生物是以DNA拓扑异构酶Ⅰ为作用靶标并抑制生物体DNA的复制、转录以及有丝分裂而发挥抗肿瘤作用以后（Curr. Med. Chem., 2000, 7, 39-58.），又一次掀起了喜树碱类药物研究的热潮，喜树碱成为抗癌药物结构修饰与衍生合成的热点分子之一。近年来，对喜树碱的结构优化与衍生合成研究，除在喜树碱的E 环结构修饰之外，主要集中在对A、B环的7 ,9 和10 位的取代，其中以此为修饰的多个活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG-211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等已被FDA 批准上市或处于临床研究阶段（①Bioorg. Med.Chem. 2004, 12, 1585–1604;② Phytochem.2004, 65, 2735–2749）。研究表明，对A、B环的7 ,9 和10 位的取代在五环凹面之外，空间位阻小，对形成三元复合物时空间影响小，极可能作为一辅助作用点与TopoⅠ-DNA相互作用，同时，这些衍生物的取代基通常具有增加脂溶性和稳定E环羟基内酯环等多种特殊功能，从而提高衍生物的抗肿瘤活性。

鉴于喜树碱类化合物表现出的良好的抗肿瘤活性，是一类极具开发价值的抗肿瘤药物先导分子，因此，在喜树碱结构与抗肿瘤活性关系的基础上，对其进行改造可望得到有更好抗肿瘤活性的新结构的喜树碱类化合物。

发明内容

本发明提供经改造的喜树碱类化合物，同时，本发明提供这类新化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明的喜树碱类化合物为喜树碱缩氨基硫脲类化合物，其结构式为式Ⅰ示化合物1，式中R是苯基、苄基、对氯苯基、对溴苯基、对甲

氧基苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、邻甲基苯基或萘基。

本发明的式Ⅰ示化合物1的制备方法如式Ⅱ示，即将7-醛基喜树碱和N-取代硫脲基肼溶于氯仿和甲醇的混合溶液中与盐酸进行缩合反应，

经固液分离后得到目标化合物1。

按前述方法制备的式Ⅰ示化合物1用氯仿冲洗后进行柱层析纯化，洗脱体系用氯仿和甲醇的混合物，氯仿∶甲醇的体积比为9:1~15:1。

本发明的制备方法是：将相应的0.1 mmol 的7-醛基喜树碱和(0.12 mmol的 N-取代硫脲基肼溶于氯仿和甲醇的混合溶液中，再将体积比10%的盐酸0.5mL滴加到反应液中，室温搅拌反应得到目标化合物1，经分离后用氯仿冲洗后进行柱层析纯化，洗脱体系用氯仿和甲醇的混合物，氯仿∶甲醇的体积比为9:1~15:1。

本发明的式Ⅰ示化合物1可用于制备抗肿瘤药物，可制备治疗人肺腺癌的药物中的应用，或者在制备治疗人前列腺癌的药物中的应用，或者在制备治疗人口腔表皮样癌的药物中的应用，或者在制备治疗人口腔表皮样癌耐药株的药物中的应用。