[发明专利]一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一类合成renieramycins型生物碱的高级中间体及其制备方法。 

发明背景 

海洋双四氢异喹啉生物碱是一大类结构复杂，种类众多的天然产物，包括renieramycins、saframycins、ecteinascidins等，都具有一个特征的五环刚性骨架（A-E环）。此类生物碱及其类似物具有显著的抗肿瘤、抗菌等活性，在化学、生物学、医学等研究领域受到广泛关注。其中的ecteinascidin 743自2007年开始已率先在欧洲、韩国等成为治疗多种晚期软组织肿瘤的抗癌药物使用（药品名：Trabectedin；Yondelis）[Nat. Rev. Drug Discovery2009, 8, 69]。研究表明在抗肿瘤活性上，ecteinascidin 743比目前临床上广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素C、顺铂及依托泊甙等著名抗癌药物高出1～3个数量级，且具有独特的多重作用机制。以(–)-jorumycin、 (–)-jorunnamycin A、C为代表的不少renieramycins类生物碱及衍生物同样显示了对多种人体癌细胞具有纳摩尔级的抑制活性[Tetrahedron2000, 56, 7305；Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 81；Tetrahedron2012, 68, 2759]，很有希望成为极具潜力的抗癌新药。但由于renieramycins类生物碱在自然界含量很低，很难满足构效关系和活性药理研究等需要[Tetrahedron2012, 68, 4166]，发展经济实用的不对称合成方法对于其的发展十分重要。 

2005年，Williams等首次发展了一条renieramycins类生物碱的不对称合成路线[J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12684]，如反应式一所示，主要特点是通过酰胺键将两个手性四取代苯丙氨酸衍生物1和2偶联起来，再来关C环和D环形成五环骨架： 

反应式一

随后，Liu等也用类似的合成策略完成了(–)-jorumycin及类似物的合成[Tetrahedron2009, 65, 5709; Tetrahedron2012, 68, 2759]，但两个四取代苯丙氨酸片段3和4均由较廉价的L-酪氨酸甲酯制备（反应式二），成本上有较大较低。

反应式二 

Zhu等则从丝氨酸衍生物出发，经过两个铜盐存在下环氮化合物与芳基格氏试剂反应和两个环化反应，得到双四氢异喹啉中间体6。6再通过关C环，氧化芳环成对醌等几步顺利得到(-)-jorumycin和(-)-renieramycin M（反应式三）[Org. Lett.2009, 11, 5558]。

反应式三 

以上这些不对称合成路线取得了较好的结果，但仍有一些地方存在不足。例如有的合成片段制备路线长，或需要制备多个合成片段；有些步骤产率不够理想；有些涉及一些较贵的试剂和原料；一些反应条件要求苛刻不易操作等。这些会导致合成成本上升，不易进行较大规模制备。发展更简洁廉价的方法来不对称合成双四氢异喹啉类生物碱及衍生物，对其的应用前景至关重要。

发明目的 

本发明提供了一类具有通式（I）的双四氢异喹啉化合物及其制备方法。以这类化合物作为高级中间体来不对称合成renieramycins等海洋双四氢异喹啉生物碱，在产率、成本等方面较以往合成路线有明显提高。

发明内容

本发明获得了一类具有通式（I）的双四氢异喹啉化合物及其合成方法，通式（I）化合物是通过醛化合物C与氨基醇化合物D间的一个Pictet-Spengler环化反应来制备的，结构式及合成路线如下： 

上面路线每个结构式中R¹、R²、R³的定义均相同。