[发明专利]壳聚糖类苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种新型的壳聚糖苯基氨基甲酸酯‑脲基衍生物的合成方法，该方法采用壳聚糖与带有不同基团的苯基异氰酸酯反应，得到壳聚糖上的羟基和氨基完全地转化为氨基甲酸酯和脲基的壳聚糖类苯基氨基甲酸酯‑脲基衍生物。采用涂敷法将其制备成手性固定相并应用高效液相色谱，对各种对映体进行拆分，表明此类手性固定相具有很高的手性识别能力。

技术领域

本发明涉及一种新型的壳聚糖类衍生物的合成方法，具体地说是一种结构较小、具有较好手性识别能力的可作为高效液相色谱手性固定相的壳聚糖类衍生物的合成方法。

背景技术

采用高效液相色谱技术对对映体进行手性分离已经成为目前分离对映体最有效的方法之一。而具有高效手性识别能力手性固定相的制备是该分离技术的关键内容。到目前为止，已有超过200种手性固定相已经实现商品化。其中多糖类（主要为纤维素和淀粉）衍生物是最具有分离效能且是应用范围最广的手性固定相之一。

壳聚糖是甲壳素经脱乙酰化后的产物，由于本身无毒无害、绿色环保，并具有良好的生物相容性、可降解性、成膜性及一定的抗菌消炎等性能已被广泛应用于医药、食品、农业、日化和环保的多个行业。但是，壳聚糖分子间氢键的作用力较强，使它不溶于一般的有机溶剂和水，在一定程度上限制了它的广泛应用。对壳聚糖进行化学修饰，以期改进其溶解性能并拓宽其应用范围，在近年来越来越受到人们的青睐。

壳聚糖的结构与纤维素相似，唯一的区别在于其葡萄糖单元的2-位上带有氨基而不是羟基，因此壳聚糖衍生物是不同于纤维素或淀粉衍生物的另一种新型多糖类衍生物，且其结构上的特异性可能带来独特的手性识别能力。

壳聚糖衍生物的合成方法较多，但是采用壳聚糖与异氰酸酯反应合成壳聚糖衍生物的却较少，并且由于壳聚糖上的氨基和羟基较为活泼，所以当壳聚糖与苯基类异氰酸酯反应时很容易导致产物的异构化，即所生成的壳聚糖苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物上的氨基和脲基上的氢原子会进一步与异氰酸酯反应，生成带有双缩脲和脲基甲酸酯的体积较为庞大的壳聚糖衍生物。2009年，日本的Yasunori Kuse等人采用脱乙酰度为95.9%的壳聚糖在N,N-二甲基乙酰胺溶剂体系中与苯基异氰酸酯反应制备成了带有不同比例双缩脲和脲基甲酸酯的壳聚糖苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物。2008年日本的Yamamoto Chiyo等人采用完全脱乙酰化的壳聚糖在以吡啶作为溶剂的条件下与6种苯基异氰酸酯反应，合成了壳聚糖类衍生物。但此类壳聚糖衍生物在四氢呋喃中的溶解性非常差，于是在制备手性固定相时使用了DMSO作为涂敷溶剂。

发明内容

本发明利用壳聚糖上的氨基和羟基与苯基异氰酸酯或具有侧链的苯基异氰酸酯反应，获得壳聚糖羟基和氨基完全转化为氨基甲酸酯-脲基的壳聚糖类衍生物，该衍生物结构较小。这样的衍生物不但大大提高了壳聚糖的溶解性，并且将壳聚糖衍生物制备成手性固定相在高效液相色谱上能够有效的分离药物对映体，具有很好的工业化前景。

具体地，本发明提供以下内容。

[1].壳聚糖类苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物的制备方法，该方法包括：

采用壳聚糖与苯基异氰酸酯或具有侧链的苯基异氰酸酯反应，合成壳聚糖上的羟基和氨基完全地转化为氨基甲酸酯和脲基的壳聚糖类苯基氨基甲酸酯-脲基衍生物。

[2].上述[1]所述的制备方法，其中，作为反应原料的壳聚糖是使用完全脱乙酰化的壳聚糖。

[3].上述[1]-[2]中任一项所述的制备方法，其中，作为反应原料的壳聚糖的分子量在50000～300000。