[发明专利]含有DPP-Ⅳ抑制剂和第二种糖尿病药物的复方制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种含有DPP-Ⅳ抑制剂和第二种糖尿病药物的复方制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus)是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前，糖尿病的治疗主要是饮食控制配合降糖药物(对于II型糖尿病)或者胰岛素补充相结合治疗糖尿病。

糖尿病可以引起多种并发症，如低血糖症(hypoglyccmia)、酮症酸中毒(ketoacidosis，DKA)、非酮高渗性昏迷。严重的长期并发症包括：心血管疾病、慢性肾衰竭(又称糖尿病肾病，是发展中国家成年人中血液透析的主要原因)，视网膜病变(又称糖尿病眼病，可致盲，是发展中国家非老龄成年人致盲的主要疾病)、神经病变及微血管病变。其中，微血管病变可能导致勃起功能障碍(阳痿)以及伤口难以愈合。而足部难以愈合的伤口则可能导致坏疽(gangrene)(俗称“糖尿病足)，进而导致患者截肢。 

美国《新英格兰医学杂志》于2010年3月5日发布了《中国糖尿病患病率》报告，结果显示，中国糖尿病患者达到9240万人，患病率高达9.7％，每10个成年人中就有一名为糖尿病患者，而潜在糖尿病患病率竟达到了15.5％。中国已经取代印度成为“糖尿病大国”。数据显示：内地城市II型糖尿病患者及其并发症的直接医疗成本为187.5亿元人民币，占全国医疗卫生总费用3.94％，且这一数据还在持续攀升，目前，临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物及近来上市的噻唑烷二酮类药物、α－葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用不能完全控制糖化血红蛋白水平，难以维持长期疗效，不能针对病因有效缓解病情，以及存在安全性差、易产生肝毒性、体重增加等诸多问题。 

     糖尿病是一种需要长期服药治疗的慢性疾病。对于Ⅱ型糖尿病患者而言，随着疾病的持续发展，由于人体的b细胞功能退化，一般的单一的口服疗法最终会失去效力，大多数患者会逐渐转为对胰岛素产生依赖性，每日定时定量注射胰岛素并多次测量血糖数值。在实际的临床治疗中，多采用组合疗法治疗单一口服制剂无效或者疗效不明显的Ⅱ型糖尿病。

GLP-1是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，和GIP一样具有促胰岛素作用。Ⅱ型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛b细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。

DPP-Ⅳ与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活，从而导致GLP-1的促胰岛素作用减弱，从而引起血糖的非正常升高。

目前，DPP－IV抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP－IV抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的默克公司的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)和诺华公司的维格列汀(vildagliptin，Galvus)，2010年日本上市的武田制药公司的阿洛列汀(alogliptin)。百时美施贵宝公司的沙格列汀(saxagliptin)，Ⅲ期临床研究已经结束，于2009年FDA批准上市。葛兰素史克公司的地那列汀(denagliptin)处于Ⅱ期临床试验阶段。这些新药的出现为II型糖尿病的治疗提供了新的途径。

DPP-Ⅳ抑制剂是一种具有选择性、竞争性、可逆DPP-Ⅳ抑制剂，它与DPP-Ⅳ结合形成DPP-Ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-l浓度，促使胰岛b细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，对体重无明显影响。其通常与双胍类、磺酰脲类、列奈类、噻唑烷二酮和a葡萄糖苷酶抑制剂联用能起到协同作用，临床上往往常采用其协同作用联合给药治疗单一口服制剂无效或者疗效不明显的Ⅱ型糖尿病。

当联合用药时，虽然DPP-Ⅳ抑制剂半衰期较短，疗效持续时间很长，但与其联用的药物通常半衰期很短，如二甲双胍，半衰期只有1.7～4.5h小时。如果联用的药物是一般制剂就带来了药物释放并不均匀，血药浓度-时间曲线“波峰”“波谷”现象明显，治疗窗较窄，毒副作用明显增加等副作用，并且，患者需要定时定量“补充”此联用的药物，以维持血药浓度的稳态，不仅仅加大了药品的用量，患者的顺应性也大大降低；如果联用药物是特殊的缓控释之类的延缓释放制剂，患者不仅要服用含有DPP-Ⅳ抑制剂的药物，还要配合定时定量服用联用的延缓释放制剂，顺应性较差，漏服现象很可能发生，组合疗法风险提高。

发明内容