[发明专利]具有化/放疗协同作用的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于协同治疗的新型多功能纳米诊疗剂及其制备和应用，属于纳米生物医学领域。具体说，这种纳米诊疗剂既可以实现针对恶性肿瘤的磁共振/上转换荧光双模式成像造影用于高效诊断，又可以通过装载具有放疗增敏功效的药物，例如顺铂，用于实现原位化/放协同联合治疗。 

背景技术

放疗是临床上治疗癌症的主要手段，其可以精确聚焦定位病人的肿瘤部位，并辅以高能X射线杀死癌细胞，达到抑制肿瘤生长的目的，已经在临床上针对某些恶性肿瘤（诸如食道癌肿瘤）取得了巨大的成功。然而，大多数乏氧肿瘤对X射线不敏感，从而限制了放疗在遏制乏氧肿瘤生长方面的进一步发展和应用。此外，如何通过其他治疗手段来辅助放疗，降低所用X射线的剂量，减小对周围正常组织的伤害，也是一个迫切需要解决的难题。目前，一些具有放疗增敏功效的药物，例如顺铂、紫杉醇等，已经被用于临床来辅助放疗，实现化疗和放疗的联合。然而，大量注射这些自由药物，无疑也会对人体的正常器官造成巨大的毒副作用。值得庆幸的是，近几年迅速发展的纳米生物技术以及纳米药物载体，可以有效地解决这一难题。 

癌症早期诊断的传统方法主要是采用影像技术（如：荧光、PET、CT扫描、磁共振(MRI)成像等）寻找可疑的病灶区，然而目前临床采用的均是单一成像模式，无疑存在很多缺陷，诊断效果较差，且诊断出的癌症患者多数属于中晚期，往往错过了最佳治疗的时期，导致许多肿瘤患者因治疗无效而死亡。CT和MRI成像具有很高的空间分辨率，但灵敏度较低；而PET和荧光成像与之相反，具有很高的灵敏度高，但空间分辨率较低。因此，采用纳米技术，开发一种多模式成像探针，有利于整合不同成像模式之间的优势，实现针对癌症早期的高效诊断，以便患者及早治疗。近年来发展的稀土离子掺杂的上转换荧光纳米颗粒由于具有生物毒性低、穿透深度大、自发荧光少、信噪比高等优点被广泛认为是具有良好应用前景的新型上转换荧光探针。此外，掺杂钆离子可以同时引入实现MRI的加权成像，因此可以作为一种磁共振/上转换荧光双模式成像探针，同时具有高的空间分辨率和灵敏度。CN102391874A公开一种具有双重作用的钆掺杂NaYF₄基上转换换荧光纳米颗粒，兼具上转换荧光和磁共振双模式成像功能。 

发明内容

面对现有技术存在的问题，基于当前严峻的癌症形势以及未来纳米生物医学发展的趋势，本发明旨在提供一种能够实现针对恶性肿瘤的高效诊断以及原位治疗的新型多功能纳米诊疗剂，以克服目前癌症诊治领域出现的成像与治疗模式单一、诊治效果差、放疗对乏氧肿瘤的不敏感性等缺点，实现针对恶性肿瘤早期的磁共振/上转换荧光双模式高效诊断以及原位化/放协同治疗。 

在此，本发明首先提供一种具有化/放疗协同作用的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，包括空心二氧化硅外壳，位于所述空心二氧化硅外壳中的具有核壳结构的钆掺杂上转换荧光纳米颗粒以及负载在所述空心二氧化硅外壳和钆掺杂上转换荧光纳米颗粒之间的具有放疗增敏功效的化疗药物。 

本发明提供具有化/放疗协同作用的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂具有如下优点：（1）钆掺杂上转换荧光纳米颗粒，例如Gd-UCNP(NaYF₄:Yb/Er@NaGdF₄)作为内核，可用于磁共振/上转换荧光双模式成像，具有较高的成像灵敏度和分辨率，有助于提高癌症早期的确诊率。（2）空腔结构的引入，可以实现抗癌药物，高效装载。装载的药物选用具有放疗增敏功效的化疗药物，例如顺铂，既可以作为一种化疗药物用于杀死肿瘤细胞，又可以作为一种放疗增敏剂用于增强乏氧肿瘤对X射线的杀伤作用，从而提高放疗的效果，达到协同治疗的目的。 

较佳地，所述具有放疗增敏功效的化疗药物可为顺铂和/或紫杉醇。 

较佳地，所述具有放疗增敏功效的装载量可为5～10%。 

较佳地，所述钆掺杂上转换荧光纳米颗粒的化学组成为NaYF₄:Yb/Er@NaGdF₄，其中内核NaYF₄:Yb/Er的直径为22.9～26.5nm，外壳NaGdF₄的厚度为0.8～1.0nm。 

较佳地，所述空心二氧化硅外壳的外径为55～60nm，内径为50～54nm。 

本发明还提供一种制备上述磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂的方法，包括： 

（1）采用高温热解工艺，制备单层结构的上转换荧光纳米颗粒；