[发明专利]治疗癌症的促血管生成素-2拮抗剂和VEGF-A、KDR和/或Flt1拮抗剂的组合

说明书

本申请是申请号为200680052740.3(国际申请号为PCT/GB2006/004611)、申请日为2006年12月12日、发明名称为″治疗癌症的促血管生成素-2拮抗剂和VEGF-A、KDR和/或Flt1拮抗剂的组合″的中国专利申请的分案申请。 

发明领域

本发明涉及具有抗血管生成活性并因此可用于治疗与动物或人体中的血管发生有关的疾病状态的方法的组合物。更具体的说，本发明涉及促血管生成素-2生物活性拮抗剂和VEGF-A和/或KDR和/或Flt1生物活性拮抗剂的组合，以及这种拮抗剂的用途。这种组合还可用于治疗与促血管生成素-2及VEGF-A和/或KDR和/或Flt1的活性有关的疾病。 

背景技术

血管发生，即从现有血管系统形成新血管，是几乎所有的器官的形成和生理功能所需的复杂生物过程。它是胚胎发生、正常生理生长、修复和病理过程如肿瘤扩展的必需要素。通常，血管发生受到涉及内皮细胞所致的血管萌发、分支和小管形成(涉及到诸如内皮细胞(EC)的激活、血管去稳定化、降解酶的合成和释放、EC迁移、EC增殖、EC组织化和分化及血管成熟的过程)的多步骤过程中的血管发生因子和血管发生抑制因子的局部平衡的严密调节。 

在成人中，生理性血管发生主要限于创伤愈合和女性生殖功能和胚胎发育的几种情形(component)。在疾病相关性血管发生中，包括任何异常的、不需要的或病理性的血管发生，血管发生因子和血管发生抑制因子的局部平衡受到异常调节，从而导致不适当的和/或结构上异常的血管形成。已将病理性血管发生与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤在内的疾病状态关联起来(Fan et al，1995，TrendsPharmacology.Science.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine1：27-31)。在癌症中，大于1-2mm³的原发性和继发性肿瘤需要血管 发生(Folkman，J.New England Journal of Medicine1995；33，1757-1763)。 

已有许多信号转导系统被指牵涉到血管发生的调节，有多种因子是体外EC应答和体内血管生长的已知调节剂。受体酪氨酸激酶(RTKs)是将生化信号跨细胞的质膜传输的重要递质。这些跨膜分子特征性地由胞外配体结合域通过质膜中的区段(segment)与胞内酪氨酸激酶结构域连接而组成。配体与受体的结合导致受体相关酪氨酸激酶活性受到刺激，而这又导致受体和其它胞内分子上的酪氨酸残基被磷酸化。这些酪氨酸磷酸化方面的变化引发信号转导级联，从而导致多种细胞应答。到目前为止，已鉴定出至少19个由氨基酸序列同源性确定的独特RTK亚家族。 

VEGF被认为是正常血管发生和疾病相关性血管发生(Jakeman，et al.1993Endocrinology：133，848-859；Kolch，et al.1995Breast Cancer Research and Treatment：36，139-155)和血管通透性(Connolly，et al.1989J.Biol.Chem：264，20017-20024)的重要刺激剂。通过用抗体隔绝VEGF来拮抗VEGF作用，能导致肿瘤生长受到抑制(Kim，et al.1993Nature：362，841-844)。VEGF基因的杂合破坏(heterozygous disruption)导致致命性的血管形成(vascularisation)不足(Carmeliet，et al.1996Nature380：435-439；Ferrara，et al.1996Nature380：439-442)。