[发明专利]一种四氧化三铁负载的复合微粒及其应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种具有肿瘤靶向、生物成像及声动力治疗作用的多功能微粒的制备方法，特别涉及一种以Fe₃O₄为核、NaYF₄围绕及声敏剂TiO₂包裹的复合微粒的制备方法及其应用。

（二）背景技术

肿瘤是影响人类健康的主要疾病之一，为了提高治疗效果、降低毒副作用，研究开发同时具有肿瘤靶向、生物成像以及肿瘤治疗等多种功能的诊断治疗试剂，开展特异性治疗成为当前的热点与趋势。

在肿瘤靶向方面，利用四氧化三铁（Fe₃O₄）在磁场作用下将药物浓集于靶向部位，减少在正常组织的分布，降低药物的毒性是开展肿瘤靶向治疗的一个重要方法。同时，由于其具有较低的毒性，良好的生物相容性，Fe₃O₄在生物学领域的应用日益广泛，除了用作磁靶向载体，还可作为磁共振成像的造影剂，用于疾病的诊断。

在肿瘤成像方面，利用荧光探针标记可直观地观察载体在肿瘤部位的分布情况，以利于开展特异性治疗。荧光探针标记物分为有机荧光染料和无机荧光材料。有机荧光染料光化学稳定性差，容易发生光漂白与光解，不利于较长时间的观察（如FITC、Cy5.5等）。在无机荧光材料中，研究比较热门的有量子点（QD），纳米金（Au）等，这些荧光标记物虽有肿瘤诊断成像功能，但由于其激发光波长低于发射光波长，通常具有较大的本底干扰。上转换材料是指利用较大波长的光作为激发光，激发材料发射出波长较短的发射光，由于其激发光波长大于发射光波长，因此称为上转换。通常的采用的激发光为980nm，发射波长则由掺杂的稀土成分所决定，一般在650nm以上，因此具有良好的组织透过性。

声动力疗法（Sonodymanic Therapy，SDT)是指利用超声波对生物组织有较强的穿透能力，激发一些声敏药物生成活性氧簇（ROS），产生抗肿瘤作用。目前常用的声敏剂主要为有机物质，如血卟啉、二氢卟吩、替莫泊芬、维替泊芬、他拉泊芬等。近年来，已有使用无机材料TiO₂作为声敏剂的报道（Harada Y,Ogawa K,Irie Y,Endo H,Feril LB Jr,Uemura T,Tachibana K.Ultrasound activation of TiO₂in melanoma tumors.J Control Release.2011,149(2):190-5.），与有机声敏剂相比，无机声敏剂具有更好的稳定性。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种新型多功能复合微粒的制备方法及应用，该复合微粒以Fe₃O₄为核、NaYF₄围绕及声敏剂TiO₂包裹，具备肿瘤靶向性、肿瘤成像及声动力治疗等功能。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种四氧化三铁负载的复合微粒，所述复合微粒以Fe₃O₄为核心，核心外环绕掺杂镧系元素的NaYF₄，外层由TiO₂包裹（即NaYF₄外层由TiO₂包裹），所述复合微粒按如下步骤制备：

（1）制备磁性Fe₃O₄纳米粒：将氯化铁与柠檬酸钠溶于乙二醇a后，再加入醋酸铵，室温搅拌1h，然后在200℃下反应（优选在反应釜内进行反应）8～20h（优选10h），自然冷却至室温后，取出反应液进行磁场分离后水洗（通常为3-5次），获得Fe₃O₄纳米粒；所述氯化铁与柠檬酸钠、醋酸铵投料质量比为1:0.1～1:2～5（优选1:0.3:2.85），所述乙二醇a的体积用量以氯化铁质量计为30～80ml/g（优选50ml/g）；