[发明专利]瑞巴派特共晶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及瑞巴派特共晶的制备方法，属于药物开发领域。

背景技术

瑞巴派特，别名瑞巴匹特、瑞巴米特，化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸或2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，结构式如下：

瑞巴派特是无臭，味苦，白色晶型粉末，微溶于甲醇，乙醇溶剂，几乎不溶于水，其物质数字识别（CAS）号：90098-04-7，其制备方法见JP-B-63-35623。

瑞巴派特能改善一些疾病的主观和客观症状，可用于治疗溃疡性结肠炎（参见Kazuya Makiyama的“研究治疗溃疡性结肠炎的瑞巴派特灌肠疗法”），用于口腔炎（JP2839847），能促进唾液分泌（WO2005011811），和抑制消化道癌（WO 1997009045）。瑞巴派特还能促进增大眼睛杯状细胞密度，促进泪液分泌，增大泪液浓度，目前已经被用于治疗眼睛干涩(JP9301866A)。瑞巴派特商标已经被Otsuka医药有限公司旗下的Mucosta注册，用于治疗在急性胃炎和慢性胃炎急性加重期的胃粘膜不适症状，（糜烂，出血，发红和水肿）。由于瑞巴派特水溶性差，生物吸收利用率低，典型剂量为成人每日三次，每次100mg以上。具有服用不便，易产生抗药性，长期服用会加强副作用，导致胃粘膜增生，癌症等不良后果。因此需要开发具有较高的溶出度，溶解度和生物利用度的新形态的瑞巴派特。

药物共晶是指在氢键或其它非共价键的作用下，在常温下均为固体的共晶合成物（CCF）和药物活性成分（API）通过分子识别形成的晶体。获得药物共晶在药物开发过程中是极其有用，但又是不可预测的。因为不仅需要对药物的化学和物理性质做比较完善的表征，另外将API和CCF合成出共晶也可能会达到API预期的药理性质。因此在共晶中API的化学物理性质通常优于无定形态。所以以API作为共晶给药体其疗效一般会优于原始药剂，另外能增加其药剂的稳定性。

专利申请201110053026.9提供了瑞巴派特的精制方法，得到的产品为白色结晶，即为高纯度的瑞巴派特。但目前没有人合成瑞巴派特的共晶。

发明内容

本发明提供了瑞巴派特共晶的制备方法，包括制备瑞巴派特/钠离子乙醇共晶、瑞巴派特/季戊四醇共晶和瑞巴派特/瑞巴派特共晶。得到的三种瑞巴派特共晶已经表征完全，并均具有较好的药理活性。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下。

瑞巴派特共晶的制备方法，步骤为将瑞巴派特、共晶合成物（CCF）和溶剂加入到高压釜中，将高压釜密封后置于程序控温烘箱中，培养2～5天后，将高压釜内液体倒出，溶剂自然挥发后得到瑞巴派特共晶；

培养过程包括从室温升温到恒温培养温度的升温阶段、恒温培养阶段和从恒温培养温度降温到室温的降温阶段；其中升温阶段为1～3小时，降温阶段为7～10小时，其余时间为恒温培养阶段，恒温培养的温度为80～120℃；

所述溶剂为水和/或无水乙醇。

优选所述瑞巴派特共晶为瑞巴派特/钠离子乙醇共晶、瑞巴派特/季戊四醇共晶或瑞巴派特/瑞巴派特共晶。

优选所述瑞巴派特/钠离子乙醇共晶的制备方法，步骤如下：

将瑞巴派特、无水乙醇和饱和氢氧化钠水溶液加入到高压釜中，将高压釜密封后置于程序控温烘箱中，培养3～5天后，将高压釜内液体倒出，溶剂自然挥发后得到瑞巴派特/钠离子乙醇共晶；

其中，瑞巴派特的质量（mg）：无水乙醇的体积（ml）：饱和氢氧化钠水溶液的体积（ml）=35～75：10～15：1～2。

培养过程包括从室温升温到恒温培养温度的升温阶段、恒温培养阶段和从恒温培养温度降温到室温的降温阶段；其中升温阶段为1～3小时，降温阶段为7～10小时，其余时间为恒温培养阶段，恒温培养的温度为80～120℃。

优选所述瑞巴派特/季戊四醇共晶的制备方法，步骤如下：

将瑞巴派特、季戊四醇和无水乙醇加入到高压釜中，将高压釜密封后置于程序控温烘箱中，培养3～5天后，将高压釜内液体倒出，溶剂自然挥发后得到瑞巴派特/季戊四醇共晶；

其中，瑞巴派特的质量（mg）：无水乙醇的体积（ml）：季戊四醇的质量（mg）=45～75：10～15：3.5～7。

培养过程包括从室温升温到恒温培养温度的升温阶段、恒温培养阶段和从恒温培养温度降温到室温的降温阶段；其中升温阶段为1～3小时，降温阶段为7～10小时，其余时间为恒温培养阶段，恒温培养的温度为80～120℃。