[发明专利]4"-O-（1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基）阿奇霉素衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类4-O-（1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基）阿奇霉素衍生物，及其制备方法，以及在抗菌中的应用。 

背景技术

大环内酯类抗生素，是一类天然和半合成抗生素，是现今临床上应用最广泛的抗菌药物之一。大环内酯类与青霉素类和其他一些临床常用的抗生素相比，具有良好的耐受性和安全性，其中阿奇霉素作为大环内酯类抗生素最杰出的代表药物之一，其药代动力学特性表现优异，被广泛应用于呼吸道感染、软组织感染和泌尿系统感染。 

抗生素的使用不可避免的会对细菌突变产生选择作用，引起细菌耐药性，而细菌耐药产生的速度远远快于我们新抗菌药开发的速度。针对大环内酯类为骨架的半合成修饰成为当今抗菌药物研究重点之一，是当今药物研究开发领域解决细菌耐药性的一条安全而有效的途径。 

目前，已报道的4-氨基甲酸酯大环内酯衍生物有美国专利US6025350、US20080249033；世界专利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943、WO2008014221；中国专利：CN1980945、CN200710015049、CN200710015050、CN200810238167、CN201010011838、CN201010224597、CN201010224599、CN201110146229、CN201210002070、CN201210002065、CN201210240489等。4-氨基甲酸酯大环内酯衍生物的研究受到广泛关注，多在抗耐药菌方面有较好表现。C-4位是大环内酯抗生素十分有潜力的修饰位点，在这个位点引入不同的氨基甲酸酯侧链是开发抗耐药菌大环内酯抗生素的有效方法。 

主要的呼吸道致病菌有金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌。erm基因介导的耐药肺炎链球菌、mef基因介导的耐药性肺炎链球菌以及erm和mef基因介导的混合耐药性肺炎链球菌，是三种主要大环内酯耐药菌。本发明提供了一系列新颖的4-O-（1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基）阿奇霉素衍生物，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌做了体外抗菌活性研究，发现目标化合物对以上三种耐药菌具有显著的体外抗菌活性。 

发明内容

本发明提供了一类4-O-（1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基）阿奇霉素衍生物，及其制备方法，以及在抗菌中的应用。 

本发明是通过以下技术方案实现的： 

4-O-（1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基）阿奇霉素衍生物，具有通式I、II或III的结构： 

其中，R1代表氢、乙酰基或苯甲酰基；R2代表苄基、取代苄基或烷基；R3代表苄基、取代苄基、β-苯乙基、取代β-苯乙基或吡啶-4-甲基。 

优选的，所述R2代表苄基，2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、4-溴苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,6-二氯-苄基、2,4-二氯-苄基、4-氯-苄基、3-氯-苄基、2-氯-苄基或环己基；R3代表苄基、4-甲氧基苄基、β-苯乙基或吡啶-4甲基。 

4-O-（1-芳烷基-1,2,3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基）阿奇霉素衍生物的中间体，具有通式Ⅳ的结构： 

其中，R1代表氢、乙酰基或苯甲酰基。 

优选的，上述化合物I是下列之一： 

4''-O-[1-（3-甲基苄基）-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基]-阿奇霉素-11,12-环碳酸酯； 

4''-O-[1-（2-甲基苄基）-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基]-阿奇霉素-11,12-环碳酸酯； 

4''-O-[1-（4-甲基苄基）-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基]-阿奇霉素-11,12-环碳酸酯； 

4''-O-[1-（4-硝基苄基）-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基]-阿奇霉素-11,12-环碳酸酯； 

4''-O-(1-苄基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基)-阿奇霉素-11,12-环碳酸酯； 

4''-O-[1-（4-溴苄基）-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲基-氨基甲酰基]-阿奇霉素-11,12-环碳酸酯；