[发明专利]一种活性天然化合物桦木酸的半合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌、抗病毒和抗炎症天然活性物质桦木酸的半合成，具体涉及合成原料为关键中间体桦树皮中提取分离得到的桦木醇，经过酰化保护、选择性氧化和脱保护三步得到桦木酸，再乙醇体系结晶重结晶得到高纯度桦木酸。

背景技术

桦木酸，也叫白桦酸和白桦脂酸，是一种五环三萜类天然活性物质，为三萜烯。存在于桦属植物白桦(Betula alba L.)的树皮中。由白桦树皮的乙醇萃取物进行重结晶，或将醋酸桦木醇酯经氧化制取。该天然产物在多方面表现很好的活性，如可以抗黑色素癌、淋巴癌和前列腺癌，抗艾滋病毒和抗多种炎症。由于其毒性小、活性高，被列为未来最有希望开发成功的抗黑色素瘤药物。

桦木酸的来源有两种方式，一是从白桦树中直接提取、分离、纯化得到，但其在白桦树中的含量较低，目前白桦树皮资源有限，难以满足需求。同时，该路线的桦木酸成本太高，不利于其未来临床的推广。第二种方式为以桦木醇为原料半合成，桦木醇同样也是从白桦树提取分离得到，但其含量高达20-30％，足以满足原料需求。目前，文献报道以桦木醇合成桦木酸的路线又有以下几条，第一种方式是直接选择性催化氧化法，从桦木醇合成桦木酸，(Rene′Csuk，Kianga Schmuck and Renate Scha¨fer.A practical synthesis of betulinic acid.Tetrahedron Letters，2006，47：8769-8770；唐君，武玺卓，张春枝等，非金属选择性催化氧化桦木醇制备桦木酸，大连工业大学学报，2009，28(4)：244-247)从路线看是最短方式，但是其产率只有72％左右。同时催化剂价格昂贵，氧化剂安全性不高，在工业化大生产中不适合推广。第二种方式为先以Jones试剂先合成中间体桦木酮酸，再以硼氢化试剂将其还原得到桦木酸(易金娥，文立新，袁莉芸等.白桦树中桦木醇的提取与桦木酸合成研究，湖南农业大学学报(自然科学版)，2010，36(5)：574-592)。第三种方式为，先选择性的将桦木醇的28位转化为一种四氢吡喃醚保护起来，然后将3位的仲醇酯化，再脱去28位的保护基，用Jones试剂氧化，最后水解得到桦木酸(Kimdsh L，Chen ZD，Nguyen VT，et al.A concise semi-synthetic approach to betulinic acid from betulin.Synthetic Communications，1997，27(9)：1607-1612.)。第四种方式为，先以氧化铬将桦木醇氧化得到桦木醛，再进一步以高锰酸钾氧化得到桦木酸(Pichette A，Liu H，Roy C，et al.Selective oxidation of betulin for the preparation of betulinic acid，an antitumoral compound.Synthetic Communications，2004，34：3925-3937.)。以上方法，以桦木醇半合成得到桦木酸产率在35～72％之间。

从资源的丰富性和可持续发展角度来看，以桦木醇半合成桦木酸是非常可行的路线。但是，以上所述制备方式存在一下一些缺点：

(1)一步法合成，虽然路线段、产率可达到70％左右，但是其合成条件要求高、氧化剂和催化剂都十分昂贵，导致成本过高。

(2)两步法中，中间体为桦木酮酸的路线，再还原酮得到3位醇时，有手性异构体生成，导致产率地和分离难。

(3)两步法中，中间体为桦木醛的路线，氧化剂选择性不高，强氧化剂对结构中的双键氧化，会产生副产物，也会造成产率低和进一步分离纯化难度。

(4)其他还有4步法，步骤冗长，产业化会使设备等固定投入过大，并且产率极低。

本发明与上述方法的不同之处在于：

(1)采用创新的先选择性保护3位羟基，再氧化28位羟基成羧基，然后去3位保护基得到桦木酸的路线。

(2)选择性的3位羟基保护剂为带芳香基团的酰氯，保护基产物产率高、选择性好。

(3)在本路线的第二步和第三步反应，采用一锅法实现。

(4)其中，氧化步骤条件控制得比较温和，副产物少，转化率高。

(5)桦木酸精制以稀乙醇为溶剂，得到高纯度、高含量产品。

本发明工艺丛是目前最优的工业化生产路线。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服现有文献报道桦木酸制备技术的缺点，建立简洁、低成本、高纯度、高含量的从桦木醇到桦木酸的半合成工业化工艺。