[发明专利]一种阿卡他定中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种阿卡他定重要中间体的制备方法，更具体地，涉及一种6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法。 

背景技术

阿卡他定英文名Alcaftadine，商品名Lastacaft，应用于预防过敏性结膜炎引起瘙痒的分子实体药物。阿卡他定属组胺H1-受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，能抑制肥大细胞释放组胺并阻止组胺作用，从而减轻过敏反应；此外还有降低趋药性、抑制嗜曙红细胞活性作用，其化学名6，11-二氢-11-（1-甲基-4-哌啶叉）-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛式(III)，合成该化合物的重要中间体为6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因式（I）。 

根据美国专利US5468743中公开以1H-3-苯并氮杂-2-胺和2,2-二甲氧基乙胺为原料，经亲核取代、环化、氧化、格氏反应、氢化及脱水制得6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因（如下合成路线一中所示），该合成方法路线长，起始原料不易购买，同时涉及格式反应，对设备试剂以及安全方面要求很高。 

合成路线一： 

专利CN92105040.2和CN96106116.2中报道以4-氯羧基-1-哌啶羧酸乙酯为原料，经过酰 化、脱保护、甲基化及关环脱水四步反应获得目的产物（如下合成路线二所示），该方法对合成路线进行改进，对设备试剂安全要求降低，但路线较长，整体收率偏低。 

合成路线二： 

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种简单、高效的6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法。 

本发明的具体合成路线概括如下： 

本发明提供一种6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制备方法，包括以下步骤： 

（1）[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮式（II）的合成 

将原料A分散到溶剂中，然后加入碱，再将原料B滴加到含有原料A的反应体系中，完全反应后得到[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮； 

（2）6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的合成 

步骤（1）中制得的[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮在酸性溶剂中，环化合成6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因； 

所述原料A为1-苯乙基-1H-咪唑，所述原料B为N-甲基-4-哌啶甲酰氯。 

优选地，所述1-苯乙基-1H-咪唑与所述N-甲基-4-哌啶甲酰氯的物质量比为1:1-5:1。 

更优选地，所述1-苯乙基-1H-咪唑与所述N-甲基-4-哌啶甲酰氯的物质量比为1.1:1-3:1。 

优选地，步骤（1）中所述的溶剂为乙腈、甲苯、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、二氯甲烷和DMF中的一种或其混合物。 

优选地，步骤(1)中所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶和2，6-二甲基吡啶中的一种或其混合物。 

优选地，步骤（1）中所述的将原料B滴加到含有原料A的反应体系中的滴加温度为-5-20℃。 

优选地，步骤（1）中所述反应为保温反应，所述的温度为30-150℃。 

优选地，步骤(2)中所述的酸性溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或其混合物。 

更优选地，步骤(2)中所述的酸性溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和氢溴酸中的一种或其混合物。 

优选地，步骤(2)中所述的环化合成的合成温度为30-150℃。 

更优选地，步骤（2）中所述的温度为50-130℃。 

进一步优选，步骤（2）中所述的温度为70-130℃，反应温度能影响整个反应完成的时间，温度低时反应需要的时间较长。