[发明专利]一种动脉粥样硬化的靶向适配子及其制备方法和应用

说明书

 

技术领域

本发明涉及磁共振诊断用试剂，具体涉及一种动脉粥样硬化的靶向适配子及其制备方法和应用。

 

背景技术

根据世界卫生组织（WHO）报道，因动脉粥样硬化（AS）所导致死亡的人数占全部疾病死亡人数的52%，远远超过了位列第二死因的肿瘤（24%），已成为威胁人类健康的第一杀手。AS主要累及大型和中型的肌弹力型动脉，表现出的动脉壁增厚，管腔狭窄是临床影像学诊断的主要依据。但近年的研究表明，AS引起的临床事件如急性冠脉综合症的发生往往与AS引起的动脉狭窄无明显的相关性。AS的发生和发展是个慢性的、渐进的过程，典型AS病变可见于青壮年，病情不易察觉，往往迁延十数年或几十年才出现严重临床表现。早期诊断和干预对于AS患者的病情发展及预后至关重要。

现有的AS影像诊断技术分为两类：

1、有创诊断技术：目前被认为是诊断AS的“金标准”，包括血管内超声、数字血管造影、血管镜检查，均为有创诊断技术，必须插入导管才能形成影像，操作复杂，且有一定的危险性和并发症；

2、无创AS诊断技术包括：1）多层螺旋CT，可以同时在少于25ms内可获得256层切片，在15秒内提供一个完整的冠状动脉血管成像。局限是为保障成像质量就必须降低心率，且空间分辨率不高，受时间分辨率限制，部分容积效应影响其密度的测量，且在非钙化斑块，尤其是狭窄不明显处，不能区分斑块与血管壁；2）CT血管造影，在用于AS诊断时，病变区的显示受骨骼影像的干扰，后处理去骨骼影像耗时长且效果欠佳。

磁共振血管造影 (magnetic resonance angiography, MRA)，是磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）中应用于血管疾病诊断的无创诊断技术，该技术通过血流成像，可以显示血管狭窄程度，避免CT血管影像技术使用肾毒性对比剂和电离辐射等缺陷。MRI黑血技术（一种以血流变黑从而观察血管壁的成像技术）可以高分辨率和高可重复性地准确描述斑块的存在、大小及形态等初始数据，表明MRI用于评价冠脉壁是可行的。MRI适合于所有血管区域，但目前主要用于外周血管成像，在冠状动脉疾病的检查仍存在一定的挑战，主要因冠状动脉管径细小，走形迂曲，易受呼吸和心率影响，扫描时间超长，空间分辨率低。针对冠状动脉粥样硬化疾病进行MRI成像，目前的瓶颈问题在于如何提高磁共振图像的分辨率。超顺四氧化三铁（USPIO），是由 Fe₃O₄或 Fe₂O₃组成的单晶体核心和外层包裹物构成。USPIO颗粒进入外加磁场后，呈不均匀分布，造成局部磁场的不均匀，产生磁化效应，从而加速了质子去相位的T₂弛豫，使其所在的组织信号降低，但对T₁弛豫影响较小，使之具备较好MRI阴性造影剂的特性。USPIO半衰期长，R1 /R2适当，并且在正常血管中为低渗，故可行首过成像及平衡期的高分辨扫描。可以被AS斑块中的巨噬细胞识别并吞噬，故可标记AS斑块。Schmitz等发现在对淋巴结显像的部分肿瘤病人中，USPIO在体内被巨噬细胞吞噬，可检测到AS斑块炎症区域的局灶性信号比下降。在动物模型中证实斑块内铁微粒组织学检查阳性率随剂量增加明显上升，且主要沉积于不稳定斑块，可在MRI中有效显像。已经有研究者将USPIO作为对比剂在MRA上观察肾动脉及冠状动脉，结果发现该对比剂对远端血管及其分支的显影效果明显。

然而由于无靶向引导，USPIO注射入体内后，大多被网状内皮系统（Reticuloendothelial system，RES）摄取，对AS血管具有一定靶向性但难于达到临床诊断要求。因此如何实现USPIO在AS血管的靶向性富集，对于提高MRI诊断AS的准确率是一个重要研究方向。

 

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种动脉粥样硬化的靶向适配子，用于MRI动脉粥样硬化靶向纳米造影剂，只特异性地与巨噬细胞源性泡沫细胞结合，高特异性结合于AS病变血管组织，提高MRI动脉粥样硬化靶向纳米造影剂的靶向性。

本发明的第二个目的是提供一种动脉粥样硬化的靶向适配子的制备方法。

本发明的第三个目的将上述动脉粥样硬化的靶向适配子应用于MRI动脉粥样硬化靶向纳米造影剂中。

本发明的第四个目的在于提供一种MRI动脉粥样硬化靶向纳米造影剂，提高对动脉硬化的诊断效果，降低造影剂对正常组织的毒副作用。