[发明专利]结直肠癌症治疗预后生物标记物的筛选方法

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种以临床证据评价标准为基础的结直肠癌症治疗预后生物标记物的筛选方法。

背景技术

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发病率占世界恶性肿瘤第3位，其病死率占第4位。随着人们生活水平的提高，结直肠癌的发病率和死亡率仍呈逐年上升的趋势。据了解，我国结直肠癌发病数逐年增长约4%，远超2%的国际水平。尽管对结直肠癌的病因学研究和以手术切除、放射治疗和化学药物治疗为主的综合治疗取得了一定进展，但效果并不理想，近40年来手术患者5年生存率为50%-60%。随着治疗结直肠癌药物的不断涌现，选择哪些药物进行一线治疗和二线治疗主要取决于单药和联合化疗所产生的毒副作用。因此，明确特定药物治疗的患者是否有发生严重毒性的危险，以及预测患者是否能从治疗中获益就显得至关重要。预测指标能在一定程度上使结直肠癌治疗个体化，所以根据结直肠癌患者个体肿瘤分子表型的特征选择治疗方案可能是个体化治疗的一个方向。

目前，已有一部分肿瘤治疗相关的生物标记物在临床中得到应用，2005年美国食品与药品监督管理局(FDA)要求在伊立替康药品标签上加入警示, 建议患者在使用伊立替康前应对UGT1A1进行基因检测，对于UGT1A1基因异常者，应予药物减量的处理。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2009年版的临床指南中明确指出KRAS基因是肿瘤疾病中常见的致癌基因，KRAS基因的突变会导致结直肠癌患者对抗EGFR类靶向治疗药物产生耐药，因此NCCN指南推荐结直肠癌肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前，应该进行KRAS基因突变检测，根据结果决定是否使用EGFR靶向药物作为临床治疗措施。NCCN2011年版的指南中新增，如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗,推荐行错配修复(MMR)检测。因此，筛选结直肠癌个体化用药相关的生物标志物，构建结直肠癌分子分型的诊断标准，用于指导临床是实现个体化治疗的重要途径，是能提高肿瘤临床治疗的针对性，降低患者治疗费用，节省宝贵的治疗时间的前提条件。

20世纪70年代开始，临床研究人员开始开展结直肠癌各类相关生物标记物的临床研究，然而对同一个问题由于受试验对象、样本量，地区、实验设计等因素的限制，各实验室开展的研究可能得出不一致甚至是矛盾的结论。这些研究结果只在研究者之间轮转，对临床实践影响甚微，无效的措施仍被继续广泛使用。同时，在各类数据库中每年关于肿瘤治疗的临床研究数以千计的不断更新，例如MEDLINE中1970-2013年间发表关于结直肠癌研究有20万篇，其中与生物标记物相关的超过5万篇。临床医生从这些数据库中获取信息需要花费大量的人力和时间，极大的影响了结直肠癌治疗预后生物标记物的研究和应用进程。这种依靠医学实践者个人检索、收集和评估现有的证据并将其应用到实践和决策，不是实现基础研究到临床研究转化的有效方法。

因此，如何在海量的结直肠癌临床研究数据中筛选出具有应用价值的治疗预后生物标记物已经成为一个急需解决的问题。为了消除临床与基础研究间的间隙和障碍，有力推进个体化治疗的发展，加速研究临床和基础研究间的双向转化。本研究发明一种基于临床证据的筛选结直肠癌治疗预后标记物方法，该方法以证据质量高低顺序依次收集和整理临床医学证据，利用临床医学研究的纳入与评价标准对证据进行分析、整理和加工，最终给出客观的结论，避免了单个研究的研究偏差，同时降低筛选成本，缩短了筛选时间。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种筛选直结肠癌治疗预后生物标记物的方法，该方法以临床证据为基础，通过制定临床证据的纳入和评价标准，对证据进行筛选分析、整理和加工，最终筛选得到结直肠癌症治疗预后生物标记物。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种筛选直结肠癌治疗预后生物标记物的方法，具体步骤包括：

1．制定初步筛选生物标记物的检索策略：

根据PICOS原则确定检索词，并采用布林连接符式的主题词索引，其中主题词为全文内容中的一些词汇的等同释义词及医学学科在内的表示医学领域的词语,检索的研究类型和出版语言不受限制。利用检索词在数据库包括MEDLINE，EMBASE，Cochrane，TRIP,维普（CPVIP），中国生物医学期刊文献数据库（CMDisc），万方数据库和中国知识资源总库（CNKI）全面检索文献。检查纳入文献的参考文献，如果使用了相同的研究对象，选取样本量最大的或者包含的所有相同研究对象的研究。 

2．制定文献采纳与排除标准：