[发明专利]来那替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种来那替尼的制备方法。

背景技术

来那替尼(Neratinib)是由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发的一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，是一种已在临床研究但未上市的抗乳腺癌药物。一项开放的临床II期研究用于评估来那替尼+曲妥珠单抗治疗ErbB-2阳性进展性乳腺癌患者的疗效，结果表明，口服来那替尼显示出了很好的临床效应。且对于ErbB-2阳性的进展性乳腺癌患者，无论之前是否使用过曲妥珠单抗，都能够很好的耐受。目前该药处于III期临床实验中。

来那替尼的化学名为：(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其结构式为：

世界专利第WO2004/032909号、第WO2004/066919号、第WO2005/034955号、第WO2006/127207号、第WO2011/077095号、美国专利第US2005/065181号、《Journal of Medicinal Chemistry》2005年第48卷第1107页以及《中国药物化学杂志》2008年第18卷第355页等报道了以苯胺衍生物(IV)为起始原料，经过与(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯(V)进行缩合和环化反应，制得4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物(VI)，中间体(VI)与三氯氧磷、三氯化磷或二氯亚砜等氯化剂氯化生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物(VII)，氯代中间体(VII)与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺(VIII)取代制备得到来那替尼(I)。综合上述合成路线，尽管6-位和4-位侧链的制备以及与母核的链接方式和次序各不相同，但母核的成环方法完全一致。即通过苯环上的氨基与腈基取代乙氧基丙烯酸乙酯先缩合再成环，形成4-氧代喹啉衍生物。该合成路线反应经典，工艺稳定，但环化反应需要高温长时间回流，尤其是氯化反应需要使用三氯氧磷等对环境有影响的剧毒品，因而限制了该工艺路线的产业化前景。

基于上述工艺路线，缩合成环的方法基本一致，但对于侧链、尤其是6-位侧链的制备及链接顺序在已经公开的文献中各有不同。其中6-位侧链的引入主要是通过喹啉母核上的6-位氨基与(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酸发生酰胺化反应，其酰胺化反应可以发生在成环前，也可发生在成环后。而4-位侧链是通过喹啉环4-位氧代的氯化，生成4-氯喹啉衍生物，该衍生物再与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺发生取代反应。同样，4-位氯代、4-位取代的顺序也可以发生在6-位侧链引入反应之前或之后。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁且环保经济的来那替尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明主要采用了如下技术方案：一种来那替尼(I)的制备方法，

所述制备方法，其制备步骤包括：6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯甲醛(III)进行缩合、还原反应得到来那替尼(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合反应的缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选三乙胺或吡啶。

所述还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或催化加氢反应，优选硼氢化钠。

所述催化加氢反应为常压氢化，催化剂为钯炭、钯碳酸钙或雷尼镍，优选钯碳酸钙。

所述原料6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈的化学结构如式(II)所示，

其制备步骤包括，3-乙氧基-4-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]苯胺(IIa)、原甲酸三乙酯(IIb)及丙二睛(IIc)进行缩合环化反应制得6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氨基-3-喹啉甲腈(II)。