[发明专利]氯卡色林盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种减肥药氯卡色林盐酸盐的制备方法。

背景技术

氯卡色林盐酸盐式（I），英文名Lorcaserin，化学名(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，应用于肥胖症患者，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，2012年6月27日，由美国食品药品管理局首先批准在美国上市，其特异性靶点为5-HT2C,对于控制食欲有很强的作用，对于5-HTM或者5-HT2B受体则没有作用，因此与以往的减肥药相比具有更少的副作用，与此同时，氯卡色林在减肥的同时，还能改善心率，血压以及低密度脂蛋白胆固醇水平。

目前已报道的合成路线有以下方法：

线路一：

线路二：

线路三：

在已公开的文件WO2005003096中报道了路线一的合成方法，以对氯苯乙胺为起始原料，与2-氯丙酰氯反应，再经付克烷基化，还原拆分得到氯卡色林，该路线虽然只有四步，但是起始原料对氯苯乙胺市场需求少，为非常规化工原料，因此价格昂贵。

US20090143576合成氯卡色林采用了路线二的方法，以相对易得的对氯苯乙醇为起始原料，经溴化，取代，付克烷基化，拆分得到产品，此路线使用危险性大的三溴化磷，工业污染大，后处理产生大量的溴化氢，同时在进行取代时，容易产生多取代的产物，反应要求苛刻。

随着对氯卡色林的研究，有文献报道了路线三的合成方法，用更为易得的对氯苯乙酸为起始原料，跟异丙醇胺进行缩合，后还原酰胺，氯代，付克烷基化，拆分得到产品，但是在合成2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺式（V）的过程中，缩合试剂昂贵，大大提高了生产成本，或者应用廉价的缩合剂后产品纯化困难，WO2008070111对缩合反应进行了改进，采用硼酸，苯硼酸催化的方式进行缩合，大大降低了反应成本，但该反应需要长时间分水才能进行完全，反应对水分要求高，生产周期长。

发明内容

本发明解决了现有技术中的不足，提供一种成本低廉，操作简单全新的合成高纯度氯卡色林盐酸盐的制备方法。

本发明的具体合成路线概括如下：

本发明提供一种氯卡色林盐酸盐的制备方法，包括以下几步：

(1)2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的制备：

在对氯苯乙酸酯溶液中加入异丙醇胺，反应完全，得到2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺；

(2)2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的制备：

将步骤（1）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液中加入卤化试剂，完全反应后得到2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺；

(3)2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的制备：

将步骤（2）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺溶液加入还原试剂或体系，完全反应后得到2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺；

(4)8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备：

将步骤（3）得到的2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺溶液加入路易斯酸，完全反应后得到8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

(5)氯卡色林的制备：

将步骤（4）中得到的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓溶液中加入拆分剂，析晶得到酒石酸盐，再重结晶，游离，成盐得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐即氯卡色林盐酸盐。

优选地，步骤（1）中所述的异丙醇胺与对氯苯乙酸酯物质的量的比为1.01：1～2：1。

优选地，步骤(1)中对氯苯乙酸酯溶液中的溶剂为质子性溶剂和非质子性溶剂，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇和乙二醇中的一种或其混合物，所述非质子性溶剂为二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或其混合物，所述溶剂的质量与所述对氯苯乙酸酯的质量比为1:1～10:1。

优选地，步骤(2)中2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲苯中的一种或其混合物，所述溶剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的质量比为1：1～10:1。