[发明专利]氯卡色林盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下几步：

(1) 2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的制备：

在对氯苯乙酸酯溶液中加入异丙醇胺，反应完全，得到2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺；

(2) 2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的制备：

将步骤（1）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液中加入卤化试剂，完全反应后得到2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺；

(3) 2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的制备：

将步骤（2）中得到的2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺溶液加入还原试剂或体系，完全反应后得到2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺；

(4) 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备：

将步骤（3）得到的2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺溶液加入路易斯酸，完全反应后得到8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

(5)氯卡色林的制备：

将步骤（4）中得到的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓溶液中加入拆分剂，析晶得到酒石酸盐，再重结晶，游离，成盐得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐即氯卡色林盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的异丙醇胺与对氯苯乙酸酯物质的量的比为1.01：1～2：1。

3.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中对氯苯乙酸酯溶液中的溶剂为质子性溶剂和非质子性溶剂，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇和乙二醇中的一种或其混合物，所述非质子性溶剂为二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或其混合物，所述溶剂的质量与所述对氯苯乙酸酯的质量比为1:1～10:1。

4.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺溶液的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲苯中的一种或其混合物，所述溶剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的质量比为1：1～10:1。

5.根据权利要求1或4任一项所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述卤化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷和三溴化磷中的一种或其混合物氯化试剂或溴化试剂，加入所述卤化试剂的温度为0～100℃，所述卤化试剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-羟基丙基）乙酰胺的物质的量比为0.5：1～2.0：1，反应温度为0～150℃。

6.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）中2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺溶液中的溶剂为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯苯和二氯苯中的一种或其混合物；所述溶剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的质量比为1：1～10：1。

7.根据权利要求6所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾和红铝中的一种或者多种，所述还原剂与2-（4-氯苯基）-N-（2-氯丙基）乙酰胺的物质的量比为0.6～3，所述反应的温度控制在30～150℃。

8.根据权利要求1中所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺溶液中的溶剂为氯苯或二氯苯，所述溶剂与2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的质量比为3：1～15：1。

9.根据权利要求8中所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的路易斯酸为三氯化铝、氯化亚锡、氯化锡和氯化锌中的一种或多种，所述路易斯酸与2-氯-N-（4-氯苯乙基）-丙烷-1-胺的物质的量比为0.8～2，所述反应的温度控制在60～160℃。

10.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓溶液在的溶剂为甲醇、乙醇、水和丙酮中的一种或多种，所述溶剂与8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓质量比为5：1～30：1，所述拆分剂为L-酒石酸或L-苹果酸，所述拆分剂与8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的物质的量比为0.2：1～0.5：1，所述析晶温度为0～30℃，所述析晶时间为1～24小时。