[发明专利]一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟化合物、该盐酸头孢吡肟化合物的制备方法、含该盐酸头孢吡肟化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

现有技术中，盐酸头孢吡肟存在两种形态，一种是盐酸头孢吡肟一水合物，分子式C₁₉H₂₄N₆O₅S₂·2HCl·H₂O，CAS号123171-59-5，一种是不带结晶水的盐酸头孢吡肟，分子式C₁₉H₂₄N₆O₅S₂·2HCl，CAS号107648-80-6。

盐酸头孢吡肟为第四代半合成头孢菌素。抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似，但抗菌谱有了进一步扩大。对革兰阳性菌、阴性菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌、嗜血杆菌属、奈瑟淋球菌属、葡萄球菌及链球菌(除肠球菌外)都有较强抗菌活性。对β内酰胺酶稳定，临床主要用于各种严重感染如呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等。

CN 101935325A公开了一种盐酸头孢吡肟制备方法,包括:将草酰氯与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐反应得到中间体I2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐;将硅烷化7-氨基头孢烷酸与硅烷化N-甲基吡咯烷混合,在三甲基碘硅烷、异丙醇、碘化氢水溶液存在下反应,得到中间体II氢碘酸化(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐;将中间体II溶于二氯甲烷,依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应,再加入中间体I和三乙胺反应制得盐酸头孢吡肟。

CN 102408440A公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其步骤如下：将(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中；调节pH值为5.5～7.5后，在保温条件下进行酰化反应；反应结束后进行萃取，有机相通过减压蒸馏回收；用盐酸调节水相的pH值后，析晶，制得盐酸头孢吡肟。本发明反应较温和，为酸性和偏中性环境，对头孢吡肟的影响较小，较易控制，减少了其降解和开环的几率，增加了最终产品的纯度，提高了头孢吡肟的产率，使头孢吡肟的质量得以提高，HPLC检测纯度高于99.5％。

CN 101638412A公开了一种新合成方法的盐酸头孢吡肟化合物,先将氨噻肟酸和甲酸反应,生成2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸,再加入7-MPYCA和三乙胺,以N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,以对甲苯磺酰氯为催化剂,搅拌反应,制得盐酸头孢吡肟。

CN 102675345A公开了一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法是7-ACA中加入六甲基二硅胺和三甲基碘硅烷在55℃下真空回流12h，降温稀释，加入N-甲基吡咯烷酮和三甲基碘硅烷在40℃下反应23h，后处理重结晶得到7-ACMP·HCl，在0-5℃下7-ACMP·HCl溶解于溶剂中，少量多次加入AE-活性酯和三乙胺，反应结束后处理得到盐酸头孢吡肟。通过上述方式，本发明提供的一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该方法反应速度快，生产成本低，产品纯度高，流动性好。

现有技术中的这两种类型的盐酸头孢吡肟的稳定性较差，均需0-5℃条件下避光储存，为了获得一种稳定性更好的盐酸头孢吡肟化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢吡肟化合物，该盐酸头孢吡肟化合物具有更好的储存稳定性。

本发明第二目的在于提供一种上述盐酸头孢吡肟化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸头孢吡肟化合物的药物组合物。

本发明的第四目的在于提供一种所述的药物组合物的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种盐酸头孢吡肟化合物，所述盐酸头孢吡肟化合物的结构式为：

所述盐酸头孢吡肟化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

化合物的内部固态结构对其理化性能有非常大的影响，同一种化合物，其分子内部排列方式不同，导致其晶格能不同，晶格对分子的束缚力大小的不同从而导致其物理性能也不同，例如稳定性、溶解速率、溶解度、吸湿性等等。