[发明专利]头孢米诺钠化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地讲，涉及一种头孢米诺钠化合物、其制备方法、含有该头孢米诺钠化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

现有技术中的头孢米诺钠存在无水物和七水合物两种形态，CA登记号分别为75498-96-3(无水物)和92636-39-0(七水合物)，化学式为C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃·7H₂O和C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃；化学名称：(6R,7S)-7-[(S)-2-[(2-氨基-2-羧乙基)硫]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐；通用药名为：CEFMINOX SODIUM。

头孢米诺钠为第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成为七水合物钠盐。对革兰氏阴性和阳性菌均有较好抗菌作用。特别对大肠杆菌、克雷白菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属、脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。对大肠杆菌、变形杆菌、脆弱拟杆菌等各种细菌产生的内酰胺酶稳定。对链球菌（肠球菌除外）敏感。本品对细菌细胞壁内肽聚糖生成脂蛋白起阻碍作用，脂蛋白结构为革兰氏阴性菌所特有，故对革兰氏阴性菌的作用较其他同类药物为强。静注0．5g或1g，血药浓度分别50ug／ml、100ug／ml。体内分布以腹水、子宫内膜、胆汁中浓度为高，痰中浓度低。主要经肾排泄，在尿液中亦有较高浓度。肾功能障碍者本品的排泄受阻，t1/2约2．5小时。用于上述敏感菌所致的扁桃体、呼吸、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。

CN102643295A公开了一种头孢米诺钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将式(V)结构的化合物分散于特定的有机溶剂中，然后加入甲醇钠；(2)将含有式(III)结构的化合物的乙酸乙酯溶液中的溶剂，通过减压浓缩的方式，置换为特定的有机溶剂；(3)将含有式(IV)结构化合物的溶液或混悬液与含有式(III)结构化合物的溶液混合，经缩合反应，分离得到式(II)结构的无水头孢米诺钠；(4)将无水头孢米诺钠在水存在的条件下转型为头孢米诺钠七水合物结晶。

CN102321100A公开了一种头孢米诺钠的制备方法,包括步骤:将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中,用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0,进行缩合反应,反应产物经后处理得到头孢米诺钠。该方法可以低温反应制备头孢米诺钠原料,并采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化,乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等简单的操作即可得到目标产品,所得目标产品收率及纯度高,且产品晶型均一。

CN102276630A公开了一种头孢米诺钠结晶化合物，所述的头孢米诺钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、6.9°、8.5°、10.3°、12.1°、15.1°、15.9°、17.4°、19.5°、21.7°和24.6°处显示出特征衍射峰。该发明还公开了一种含有所述头孢米诺钠结晶化合物的头孢米诺钠组合物粉针，所述组合物粉针组分为：头孢米诺钠结晶化合物95～100份，苯甲酸钠0.1～1份。该头孢米诺钠结晶化合物具有较好的溶出效果。

CN102942576A公开了一种头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法，所述的头孢米诺钠新晶型化合物用粉末X射线衍射测定法测定以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无特征衍射峰，该新型结晶形式为无定型，在171℃-173℃的温度下熔融。此结晶形式的药品，熵值大，溶解性好，生物利用度高，不仅具有更好的溶解稳定性，而且利用新型冷冻干燥技术，操作简便，适用于工业化生产；能够解决现有技术制得的头孢米诺钠晶体溶解速度慢，稳定性差，长时间放置有固体析出的缺陷。

为了获得一种性能更优良的头孢米诺钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢米诺钠化合物，所述的头孢米诺钠化合物具有更好的稳定性和流动性，有利于分装和提高装量的精确性，以及提高患者的用药安全。

本发明的第二目的在于提供上述的头孢米诺钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述头孢米诺钠化合物的药物组合物。