[发明专利]Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法，属于化合物制备领域。

背景技术

格列美脲第三代磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲快，较少引起较重低血糖。口服给药后，格列美脲100%在胃肠道吸收，2～3小时血药浓度达到峰值（Cmax），蛋白结合率大于99.5%。格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2，M1在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性。而M2没有此活性。而其中间体N-4-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯磺酰胺（文中简称苯磺酰胺）作为其母核心中间体，其合成特别关键。

格列美脲中间体N-4-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯磺酰胺作为Ⅱ型糖尿病药物的一个核心中间体，其合成方法报道很多，Indian Pat. Appl., 2006MU00502, 和中国药科大学学报38(1), 1-5；2007；精细化工中间体36(3), 16-18; 2006等报道了该中间体的合成均是将苯乙胺先制成苯乙基异氰酸酯，然后再与3-乙基-4-甲基吡咯啉酮反应，再进性磺化和胺化，此方法工艺步骤复杂，不便于操作。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单安全可靠的苯磺酰胺简便合成方法。该方法步骤简化，对比光气方法，三光气比光气更加安全，便于操作。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：

将苯乙胺和3-乙基-4-甲基吡咯啉酮加入到二氯甲烷或二氯乙烷中，控制温度-20～20℃（优选-20～5℃），控制-20～5℃滴加三光气溶液，反应5～20小时后，点板到原料3-乙基-4-甲基吡咯啉酮消失，加入水搅拌，混合冷却过滤，滤饼乙醇洗涤后烘干。得到中间体3。在0～30℃将中间体3分批加入到计量的氯磺酸中，加完后搅拌，反应完全后冰解，用水洗涤到中性，PH为6～7，然后加入计量的氨水反应到完全，过滤，滤饼精制得到合格产品。

反应式：

本发明的有益效果：本发明的合成方法工艺简单，安全易操作，产品收率高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做详细说明。

实施例1

在3000毫升的三口烧瓶中加入1200毫升二氯甲烷，170克苯乙胺，175克的3-乙基-4-甲基吡咯啉酮，控制温度-5到5℃滴加三光气132克和600毫升的二氯甲烷的混合溶液，大约3小时滴加结束，滴加结束后继续反应3小时，然后升温到室温，搅拌2小时到反应结束，加入800                                               

毫升水搅拌，浓缩去溶剂二氯甲烷，再加入1000毫升水，搅拌冷却到0℃，并在该温度下搅拌3小时，过滤，100毫升乙醇洗涤，烘干得到190克中间体N-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯。

    在2000毫升的反应器中抽入氯磺酸640克，夹套进冰盐水降温至10℃左右后，保持内温10～15℃分次加入190克上一步中间体N-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯加完料后搅拌15分钟，缓慢升温到室温，保温反应3小时。保温完毕，再缓慢升温至42℃反应3小时。反应结束后，趁热将料液缓慢抽入已经准备有3000克0～5℃水的反应釜中维持内温低于5℃稀释，稀释结束后，继续搅拌0.5h。过滤，用水洗涤至洗液pH=6～7，滤干，将上述磺酰氯湿品投入到3000毫升反应器中，抽入氨水2000克，常温搅拌3h。缓慢升温至35～45℃，保持2h，再缓慢升温至65～70℃保温反应5h。保温反应结束后，降温至10℃左右。过滤，滤饼水洗，干燥得到类白色苯磺酰胺粗品210克，将上述粗品210克用2100毫升乙醇溶解加碳10克脱色过滤冷却，过滤烘干得到产品123克，（HPLC  98.3%）。

实施例2：