[发明专利]一种依立曲坦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种依立曲坦中间体的制备方法。

背景技术

氢溴酸依立曲坦(Eletriptan Hydrobromide，商品名：Relpax)，其化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，分子式为C₂₂H₂₆N₂O₂S.HBr，α晶型氢溴酸依立曲坦已作为治疗偏头痛的药物上市。结构式如下：

美国专利US5545644，US5607951公开了依立曲坦及其制备方法。国际专利WO0250063公开了依立曲坦的改良制备方法，合成路线如下：

美国专利US5545644和国际专利WO0250063都公开了一种依立曲坦关键中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)的制备方法：在格氏试剂作用下，以5-溴吲哚（I）与N-苄氧羰基脯氨酰氯为原料，进行缩合反应，制备(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)，收率为72%。

国内外公开的依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法仅有上述报道，此方法使用格氏试剂-乙基溴化镁作为缩合剂，存在诸多缺点：格氏试剂性质不稳定；制备操作条件要求高，存在安全隐患；市场所售成品的含量不稳定，质量差且成本较贵，反应区域选择性差，生成较多1位取代的副产物，导致收率及纯度偏低，所以不适合大规模工业化生产制备。

为更好的满足全球制药需要，开发安全稳定、低成本、选择性好的方法具有较高的商业实用价值，因此有必要寻求安全、操作简便、工艺稳定、成本低、选择性好和收率高的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制备方法，以克服现有技术上的缺陷。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制备方法成本高、操作复杂及工艺不稳定及选择性差等缺陷，提供了一种依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法。本发明的制备方法操作简单、安全稳定、成本低、选择性好且收率较高，还可降低5-溴吲哚用量，适合工业化生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

本发明提供了一种依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，在路易斯酸的催化作用下，将5-溴吲哚与N-苄氧羰基脯氨酰氯进行反应，即可；所述的反应的温度为-20～20℃；

较佳地，本发明的制备方法包括下列步骤：在5-溴吲哚与有机溶剂的混合物中加入路易斯酸得混合溶液，搅拌；再加入N-苄氧羰基脯氨酰氯，反应，即可；所述的混合溶液的温度为-20～20℃；所述的反应的温度为-20～20℃。

其中，所述的混合溶液的温度较佳地为0～5℃。

其中，所述的搅拌的时间较佳地为0.5～2小时，更佳地为1小时。

其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规的有机溶剂，较佳地为二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，更佳地为二氯甲烷。

其中，所述的有机溶剂与所述的5-溴吲哚的体积质量比较佳地为5～30mL/g，更佳地为10mL/g。

其中，所述的路易斯酸较佳地为三氯化铝和/或氯化锌，更佳地为三氯化铝。

其中，所述的路易斯酸与所述的5-溴吲哚的摩尔比较佳地为（0.75:1）～（2:1），更佳地为1.2:1。

其中，所述的5-溴吲哚与所述的N-苄氧羰基脯氨酰氯的摩尔比较佳地为（2:1）～（1:1），更佳地为1.5:1。

其中，所述的反应的温度较佳地为0～5℃。

其中，所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以N-苄氧羰基脯氨酰氯消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为1～6小时，更佳地为4小时。