[发明专利]新型咔啉羧酸类似物,其合成,纳米结构,抗肿瘤活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及通式I的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(式中AA为Gly，L-Ala，L-Asp，L-Glu，L-Phe，L-Ile，L-Lys，L-Leu，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Val，L-Trp，L-Tyr残基)，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们对A549，HL60，S180，SW480和HT-29五株肿瘤细胞增殖的抑制活性，涉及它们对荷S180小鼠的肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它们对小鼠炎症的抑制作用。结果表明本发明的14种1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯具有优秀的抗肿瘤活性。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

癌症是当前世界严重影响人类健康、威胁人类生命的重要疾病之一。2012年，世界范围内的癌症新发病例为1670万例。而在我国，全国每分钟有6人被诊断为癌症，每年新发肿瘤病例约为312万例。因为炎症是公认的癌前病变，所以炎症既与癌症发病有关，也与癌症复发有关。抗炎可对抗癌产生贡献。 

β-咔啉是天然来源生物碱，β-咔啉-3-羧酸具有抗肿瘤活性。根据炎症既与癌症发病及癌症复发的相关关系，发明人提出一种新思路。这种思路的创造性在于1)在β-咔啉-3-羧酸的1位引入抗炎活性药效团5，5-二甲基-1，3-二氧六环，在3位引入氨基酸苄酯可增强β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性；2)这样的分子不仅可进一步增强β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性，而且可具有抗炎活性；3)这样的分子可形成纳米结构，从而增强抗肿瘤和抗炎双重活性。按照这种思路的核心创造性，发明人提出本发明。 

发明内容

本发明的第一个内容是提供14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉 -3-甲酰氨基酸苄酯。 

本发明的第二个内容是提供制备14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的方法，该方法包括以下步骤： 

1)1，1，3，3-四甲氧基丙烷在稀盐酸催化下与2，2-二甲基-1，3-丙二醇反应生成2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)； 

2)2-(2，2-二甲氧基乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)与色氨酸甲酯进行Pictet-Splenger缩合生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2-乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)； 

3)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)被高锰酸钾氧化生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)； 

4)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)水解生成1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)； 

5)1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-羧酸(4)分别与14种氨基酸苄酯偶联得到14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。 

这些步骤可用图1概括。 

本发明的第三个内容是用MTT法评价14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯抑制A549，HL60，S180，SW480，HT-29五株肿瘤细胞增殖的活性。 

本发明的第四个内容是评价14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯抑制荷S180小鼠肿瘤生长的活性，并观察其对免疫指标的影响。 

本发明的第五个内容是评价以5g，j，k，l为代表的新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的抗炎活性。 

本发明的第六个内容是是测定以5l为代表的新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯与CT-DNA作用的光谱学变化特征(包括紫外光谱、荧光光谱、CD谱图)。 

本发明的第七个内容测定14种新型1-(5，5-二甲基-1，3-二氧六环-2基甲基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的纳米结构。 

附图说明