[发明专利]一种双氢青蒿素磷酸哌喹片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种双氢青蒿素磷酸哌喹片剂及其制备方法。

背景技术

双氢青蒿素属青蒿素类的第2代抗疟疾药，是治疗疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟疾的首选药物。WHO推荐使用青蒿素类药物与其他类药物联合治疗疟疾，简称ACT疗法，作为一线抗疟疾药物。双氢青蒿素哌喹片是治疗各种疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟疾的优良药物，为双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂。体外药效学研究显示，双氢青蒿素与磷酸哌喹合用具有显著的协同增效作用，可延缓疟原虫抗药性的产生。

对于口服药物制剂，大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生治疗作用，在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出现吸收问题。双氢青蒿素不溶于水，药物的溶出度不好，从而导致药物的人体吸收效果不好，生物利用度低。鉴于双氢青蒿素在水中几乎不溶，磷酸哌喹在水中略溶，因此制备该复方制剂最大的困难是如何使药物快速溶出。

CN102485226A公开了一种双氢青蒿素β-环糊精包合物及其制备方法和含有该包合物的抗疟疾药物。该技术将双氢青蒿素用环糊精包合后再与磷酸哌喹制备成制剂，尽管提高了双氢青蒿素稳定性，但需要进行低温干燥处理，制备工艺复杂。同时由于磷酸哌喹在水中微溶，因此复方制剂中磷酸哌喹的溶解度令人担忧。

CN102485226A公开了一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法，其中复方青蒿素类哌喹微丸包括20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠、1-20重量份共聚维酮和0.05-5重量份增溶剂。该技术制备的复方青蒿素类哌喹微丸外形规则，成型及圆整度较好，流动性好，溶出度不受影响，掩盖了苦味，然而其制备小丸的工艺繁琐，同时小丸溶出速度慢，15min双氢青蒿素、磷酸哌喹仅溶出40%左右，难以迅速起效。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人进行了大量创造性劳动以解决现有技术中溶出度较慢的问题。因此，本发明的目的在于提供一种活性成分快速溶出的一种双氢青蒿素磷酸哌喹片剂及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种双氢青蒿素磷酸哌喹片剂，所述的片剂由双氢青蒿素、磷酸哌喹、羟丙基甲基纤维素E5、亲水性辅料和润滑剂制备而成，双氢青蒿素与羟丙基甲基纤维素E5的重量比是1:1-5。

优选地，上述的双氢青蒿素磷酸哌喹片剂，其中双氢青蒿素与羟丙基甲基纤维素E5的重量比是1:2-3。

进一步优选地，上述的双氢青蒿素磷酸哌喹片剂，其中所述的亲水性辅料为水溶性填充剂和崩解剂。

再进一步优选地，上述的双氢青蒿素磷酸哌喹片剂，其中所述的水溶性填充剂为乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。

再进一步优选地，上述的双氢青蒿素磷酸哌喹片剂，其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

再进一步优选地，上述的双氢青蒿素磷酸哌喹片剂的制备方法，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。

本发明人考虑到双氢青蒿素在氯仿中溶解，可以将低粘度羟丙基甲基纤维素E5溶解在氯仿中进行固体分散体制备，以提高双氢青蒿素的溶解度；但磷酸哌喹水中略溶，也需要提高溶解度，发明人考虑到将磷酸哌喹加入到双氢青蒿素的羟丙基甲基纤维素的氯仿溶液中，利用胶体磨研磨得混悬液，然后将该混悬液喷雾在亲水性药用辅料表面，不单制备了双氢青蒿素的固体分散体，而且不需要将磷酸哌喹单独微粉处理，提高了磷酸哌喹亲水性的同时，也大大提高了生产效率。

因此，本发明第二个目的在于提供一种上述双氢青蒿素磷酸哌喹片剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：

（1）将双氢青蒿素、羟丙基甲基纤维素E5溶解在氯仿中形成溶液，备用；

（2）将磷酸哌喹分散在步骤（1）所得溶液中，研磨得粒径D90<20微米的混悬液；

（3）称取亲水性辅料过筛，混合均匀，备用；

（4）将步骤（2）所得混悬液在混匀的亲水性辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混合后压片。

优选地，上述的双氢青蒿素磷酸哌喹片剂的制备方法，其中所述的亲水性辅料为水溶性填充剂和崩解剂；所述的水溶性填充剂为乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。