[发明专利]聚（2-乙基-2-恶唑啉）-脂质衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种理化性质稳定且成本低的聚（2-乙基-2-恶唑啉）-脂质衍生物及制备方法。

背景技术

脂质体是一种理想的药物递送系统，由类脂质（磷脂）、胆固醇及附加剂构成。所采用的磷脂包括天然磷脂和合成磷脂二类，天然磷脂以卵磷脂（磷脂酰胆碱，PC）为主，合成磷脂主要有DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）、DPPE（二棕榈酰磷脂酰乙醇胺）、DSPC（二硬脂酰磷脂酰胆碱）等。胆固醇可以阻止磷脂凝集成晶体结构，同时胆固醇及其衍生物具有调节脂质体膜流动性的作用：低于相变温度时，可使膜排列的有序性降低，膜流动性增高；高于相变温度时，可增加膜排列的有序性，膜流动性降低。也有的以α-生育酚及其衍生物替代胆固醇，调节脂质体膜流动性，同时α-生育酚有利于增加烃链的倾斜角度，可逐步降低磷脂从凝胶态到液晶态的温度，从而抑制脂质体中包封药物的外泄。

传统pH敏感脂质体（pH-sensitive liposomes, PSL）在血浆中极不稳定，不能有效地将内容物运送至靶部位，因此，提高PSL的稳定性成为关键性问题。利用PEG修饰，虽然能够提高PSL的稳定性，但通常会令PSL对下降的pH失去应答，导致pH敏感性的丧失，同时由于PEG链的空间位阻作用，还会阻碍载有基因或活性蛋白分子的阳离子脂质体与靶细胞相互作用，抑制靶细胞对脂质体的内吞和摄取作用，即使进入细胞以后，PEG-脂质体也很难与核内体膜融合将药物释放到胞浆，严重限制了PEG-脂质体特别是PEG修饰PSL的研究和发展。

聚（2-乙基-2-噁唑啉）（poly(2-ethyl-oxazoline)，PEtOz）是一种高分子长链聚合物，具有高度水溶性和柔顺性，生物相容性好，已通过美国FDA认证。中国专利申请号为201110009564.8的发明专利申请，公开了一种“聚合物修饰的脂质材料及其用途”，其目的是提供一种pH敏感型且具有肿瘤靶向性能的药物载体。虽然专利申请说明书多次提及该发明是以聚合物修饰的磷脂类物质，但所公开的具体技术方案只是生产一端为叠氮、一端为氨基的聚（2-乙基-2-恶唑啉），同时以端炔基的羧酸与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（Distearoyl phosphatidyl ethanolamine，DSPE）反应，通过羧酸与胺的缩合酰化反应，生成端炔基的DSPE，最后使两产物反应得到PEtOz -DSPE。DSPE是一种合成磷脂，生产过程复杂，成本较高，这也是一般不以DSPE作为脂质体用磷脂的主要原因。

胆固醇、α-生育酚及其衍生物是脂质体脂质双分子层的主要组成部分，与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺相比，具有来源广泛、理化性质稳定及价格低廉等优点，但是迄今为止还未有关于以聚（2-乙基-2-恶唑啉）偶联胆固醇、α-生育酚及其衍生物产品及制备方法的相关报道。

发明内容

本发明是为了解决现有技术所存在的上述技术问题，提供一种理化性质稳定且成本低的聚（2-乙基-2-恶唑啉）-脂质衍生物及制备方法。

本发明的技术解决方案是：一种聚（2-乙基-2-恶唑啉）-脂质衍生物，其特征在于通式如下：

                                                                    

 式中：

n为1-500的整数；

R₁为甲基或羟基；

g为醚键或酯键；

R₂为胆固醇、胆固醇甲酰氯、胆固醇半琥珀酸酯、α-生育酚或α-生育酚半琥珀酸酯。

一种上述的聚（2-乙基-2-恶唑啉）-脂质衍生物的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：在避光的容器中加入端基为甲基和羟基的聚（2-乙基-2-恶唑啉）及R₂，聚（2-乙基-2-恶唑啉）与R₂的摩尔比为1：1.2-10，在氮气保护下以反应物5-50体积倍量的二氯甲烷为反应溶剂，以三乙胺和4-二甲基氨基吡啶为催化剂，室温反应2-72 h，旋蒸除去有机溶剂，得到粗产物；将得到的粗产物分别以水、饱和氯化钠和1.0 M盐酸清洗除去副产物，无水硫酸镁进行干燥；采用柱层析进行分离提纯，以石油醚湿法上柱，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇混合溶液，二氯甲烷与甲醇的体积比为1-20：1，收集洗脱液，旋蒸得到白色粉末状的聚合物。