[发明专利]3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备领域，涉及3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的化学合成方法。

背景技术

3-羟基多取代四氢吡咯衍生物是一类天然产物及合成药物的重要骨架结构，例如在半边莲碱(Radicamine A，Radicamine B)、新疆党参碱(Codonopsinol)、从麝香兰和野风信子中提取的生物碱(Hyacinthacines)以及喹诺里西啶类生物碱((-)-LasubineII)中间体等化合物中都有此类骨架(Tetrahedron Letter，2012，5297；Organic Letters，2002，1599)。其中，羟基取代的衍生物主要以氮杂糖为主，这一类物质对生物体内的α-葡萄苷酶有良好的抑制活性。以喹诺里西啶类生物碱为代表的衍生物对中枢神经系统、心血管系统均有作用，同时其在抗肿瘤及抗纤维化作用方面也有良好的表现。另外，通过3-羟基多取代四氢吡咯衍生物得到的脯氨酸衍生物还可以修饰药物，从而提高药物的生物利用度和代谢稳定性。

合成3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的传统方法，主要是以多取代哌啶类化合物开环，或直接用其他含氨基取代的多官能团取代直链化合物为起始原料，通过氮氢键插入等方法形成四氢吡咯环，继而得到目标化合物。这种方法主要存在合成步骤多、合成产率低等问题。不仅如此，尽管上述方法能够合成对映选择性高的具有一个手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物，但当涉及合成具有三个以及三个以上的手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物时，这些方法表现出较多的局限性。因此，发展一种反应条件温和、产率高、操作简单安全的构建3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的方法变得十分重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、产率高、选择性好、底物适用性广、操作安全简单的一步合成具有三个手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的化学合成方法。多组分反应是一种具有高效、高原子经济性、低环境效应的合成策略。近几年来，因其更接近理想合成而备受关注。

本发明首次创新地提出一种3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，以有机溶剂为溶剂，用重氮化合物、苯胺以及4-羰基丁烯酸酯为原料，以三氧化二铝为添加剂，以分子筛为吸水剂，以金属路易斯酸为催化剂，催化作用下的三组分反应，一步合成出一系列具有高非对映选择性的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物；所述3-羟基多取代四氢吡咯衍生物如以下式(I)所示：

式(I)；

其中：Ar¹为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氯苯基等；Ar²为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、α-噻吩等；Ar³为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基等；R为甲基、乙基、异丙基、苄基。

本发明合成反应中，将苯胺、4-羰基丁烯酸酯、三氧化二铝，分子筛与金属路易斯酸催化剂混合物溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；反应、纯化得到高非对映选择性3-羟基多取代四氢吡咯衍生物；所述合成反应如式(II)所示：

式(II)；

式(II)中，Ar¹为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氯苯基；Ar²为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、α-噻吩；Ar³为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基；R为甲基、乙基、异丙基、苄基。

本发明中，所述合成反应在40℃条件下进行。

本发明中，重氮化合物、苯胺、4-羰基丁烯酸酯、三氧化二铝、金属路易斯酸催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物∶苯胺∶4-羰基丁烯酸酯∶三氧化二铝∶金属路易斯酸催化剂＝1.8∶1∶0∶1.2∶1.0∶0.01；分子筛投料量为100mg/mmol。

本发明中，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯、苄基重氮乙酸酯、α-噻吩基重氮乙酸酯等。

本发明中，所述苯胺包括无取代苯胺、各类取代芳胺等。

本发明中，所述4-羰基丁烯酸酯包括4-羰基取代苯基丁烯酸甲酯、4-羰基取代苯基丁烯酸乙酯、4-羰基取代苯基丁烯酸异丙酯、4-羰基取代苯基丁烯酸苄酯等。

本发明中，所述三氧化二铝包括碱性三氧化二铝、中性三氧化二铝、酸性三氧化二铝。