[发明专利]α, α-二取代氨基酸衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本专利属于药物中间体制备领域，涉及一种α,α-二取代氨基酸衍生物的新的合成方法。 

背景技术

α,α-二取代氨基酸衍生物是一类天然产物及合成药物的重要骨架结构，例如在鞘氨抗菌素（Sphingofungin F）、多球壳菌素（Myriocin）、抗菌肽（Antimicrobial Peptide）等化合物中都有此类骨架（Chem.Asian J.,2012,7,1191;Tetrahedron Letters,2011,1685）。多肽化合物中的α,α-二取代氨基酸残基通常会表现出对化学降解和酶降解的抑制，因此这类物质被用于研究生物受体，并作为潜在受体配体的优化模型（Biopolymers,1996,40,89）。由于α,α-二取代氨基酸衍生物能够模拟生物酶配体的性质，并且可以阻止酶反应的进一步进行，它还作为酶抑制剂被广泛研究（J.Med.Chem.,1988,31,30）。除此以外，α,α-二取代氨基酸衍生物也可以作为合成2,3-二氢吡咯衍生物以及取代环戊烯的前体化合物，应用前景广阔。 

合成α,α-二取代氨基酸衍生物的传统方法主要有三种：第一种方法为氨基酸烯醇等价物的亲电加成；第二种方法为α-氨基化或羧基化；第三种方法为对碳氮不饱和键的亲核加成。总体来说，这几种方法虽然被广泛的研究，但是仍然存在起始原料复杂、合成步骤多、合成产率低、催化剂复杂、后处理繁琐等问题。不仅如此，尽管上述方法能够合成对映选择性高的具有一个手性中心的α,α-二取代氨基酸衍生物，但当涉及合成具有两个相邻手性中心的α,α-二取代氨基酸衍生物时，这些方法表现出较多的局限性。因此，发展一种收率高、反应条件温和、选择性好、起始原料易得、后处理简单、操作安全的构建α,α-二取代氨基酸衍生物的方法变得十分重要。 

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、收率高、选择性好、底物适用性广、操作安全简单的一步合成具有两个相邻手性中心的α,α-二取代氨基酸衍生物的化学合成方法。多组分反应具有高会聚性、高原子经济性以及高效构建复杂化合物的能力。较传统的两组分反应，多组分反应已经接近理想的合成方式，目前已成为有机化学家手中的一个有力工具。 

本发明提出了一种新的合成方法，以有机溶剂为溶剂，以重氮化合物、苯胺、4-羰基丁烯酸酯为原料，在金属路易斯酸催化剂催化作用下发生三组分反应，一步合成出一系列如式（I）所示的具有高非对映选择性的α,α-二取代氨基酸衍生物，其结构如式（I）所示： 

其中，Ar¹为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、α-噻吩；Ar²为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氯苯基；Ar³为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基；R为甲基、乙基、异丙基、苄基。 

本发明合成方法中，将苯胺与重氮化合物溶于有机溶剂，配制成第一混合溶液；将催化剂与4-羰基丁烯酸酯混合物溶于有机溶剂，配制成第二混合溶液；将第一混合溶液于40°C下，在1小时内用注射泵加入第二混合溶液；发生反应，反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到高非对映选择性α,α-二取代氨基酸衍生物。 

所述合成反应过程如式（II）所示： 

其中，Ar¹为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、α-噻吩；Ar²为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氯苯基；Ar³为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基；R为甲基、乙基、异丙基、苄基。 

本发明合成方法中，重氮化合物、苯胺、4-羰基丁烯酸酯、金属路易斯酸催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物：苯胺：4-羰基丁烯酸酯：金属路易斯酸催化剂=1.6：1:4：1.0：0.01。反应溶剂用量与4-羰基丁烯酸酯用量的比例为0.5mL:1mmol。 

本发明合成方法中，所述重氮化合物为苯基重氮乙酸酯、各类取代苯基重氮乙酸酯、苄基重氮乙酸酯、α-噻吩重氮乙酸酯等。优选地，所述重氮化合物为苯基重氮乙酸酯、对溴苯基重氮乙酸酯及对甲基苯基重氮乙酸酯。 

本发明合成方法中，所述苯胺为无取代苯胺、各类取代芳胺。优选地，所述苯胺为苯胺、间溴苯胺及对氟苯胺。