[发明专利]一种肽醛的制备方法

权利要求书

1.一种肽醛的制备方法，依次包括制备保护的氨基醛、制备氨基醛连接臂、制备肽醛-树脂复合物和切割纯化得到肽醛纯品的步骤，其特征在于，制备氨基醛连接臂采用的连接臂为二丙醇胺或二丁醇胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其中制备保护的氨基醛步骤中所采用的保护的氨基酸为N-(9-芴甲氧羰酰基)-氨基酸，氨基酸为20种常见氨基酸。

3.根据权利要求2所述的方法，其中针对侧链具有保护基的氨基酸而言，尤其是Fmoc-Asp(OtBu)-H，制备保护的氨基醛的步骤如下：

（1）在氩气保护的条件下，以干燥的四氢呋喃做反应溶剂，-20℃～-10℃的低温条件下加入Fmoc保护的侧链具有保护基的氨基酸及1.2eq氯代甲酸异丁酯、1.2eq DIPEA进行搅拌反应，反应结束后过滤除去不溶物，将滤液直接在-10℃低温条件下加入2.1eq硼氢化钠进行还原，得到白色固体；

（2）在氩气的保护条件下，以乙酸乙酯为溶剂，将上一步得到的白色固体溶解完全后，再加入1eq IBX在40℃反应，最后得到Fmoc保护的侧链具有保护基的氨基醛。

4.根据权利要求2所述的方法，其中针对侧链不具有保护基的氨基酸而言，尤其是Fmoc-Phe-H，制备保护的氨基醛的步骤如下：

（1）以DCM为溶剂，加入1eq Fmoc保护的侧链不具有保护基的氨基酸、1eq HBTU、3eq DIPEA，及1.2eq N,O-二甲基羟胺盐酸盐，反应结束经过洗涤后处理，得到Fmoc保护的weinreb酰胺粗品；

（2）在0-5℃的低温条件下、氮气保护下，将前面获得的Fmoc保护的weinreb酰胺粗品用四氢呋喃溶解并用氢化铝锂还原得到Fmoc保护的侧链不具有保护基的氨基醛，用饱和的食盐水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得氨基醛的粗品，用THF/石油醚或者EtOAc/石油醚对粗产物进行重结晶得淡黄色固体。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所采用的缩合试剂选自HBTU、HATU、BOP或PyBOP。

6.根据权利要求1所述的方法，其中固相合成树脂选自三苯甲基氯树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、4-甲基三苯甲基氯树脂或4-甲氧基三苯甲基氯树脂。

7.根据权利要求1所述的方法，其中切割试剂为乙酸和二氯甲烷的混合溶液，乙酸占混合溶液的体积比为10%-20%。

8.二丙醇胺作为连接臂在制备肽醛中的用途。

9.二丁醇胺作为连接臂在制备肽醛中的用途。

10.根据权利要求8或9所述的用途，其中制备保护的氨基醛步骤中所采用的保护的氨基酸为N-(9-芴甲氧羰酰基)-氨基酸，氨基酸为20种常见氨基酸。