[发明专利]一种稳定的恩替卡韦无糖型颗粒剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种稳定的2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物的药物组合物，该药物组合物可以作为口服使用的药物制剂。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是由美国布迈)百施贵宝(Bristol-MyersSqubb)公司在20世纪90年代研制开发的一种2.-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物,它具有很强的抗HBV作用,对HBV、DNA复制的起始、逆转病和DNA正链合成等3个阶段均起抑制作用,恩替卡韦的作用靶点是HBV的DNA聚合酶和反转病酶,通过抑制这些酶,从而抑制前基因RNA逆转病复制HBV的DNA负链,进而抑制正链的合成,从而阻断HBV的DNA链的延伸和装配。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后,通过磷酸化作用形成单磷酸脂、二磷酸脂、三磷酸脂,它们(尤其恩替卡韦三磷酸脂)是恩替卡韦在肝细胞内抑制HBV的DNA聚合酶的活性形式。恩替卡韦比其它核苷类似物,如拉米夫定、泛昔洛韦等更易于被磷酸化,而这可能是其对HBV有高活性的原因之一。恩替卡韦化学结构式如下所示：

自2005年3月29日批准其上市以来，它以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物，其剂型有片剂(规格为：0.5mg、1.0mg)和口服液(0.05mg/ml，210ml)两种，国内已有多家仿制，均为普通片剂或分散片。

相比于固体制剂，口服溶液更有利于吞咽困难患者服药，同时兼有生物利用度高、制备工艺简单的特点，因此原研企业的最初上市就采用该剂型。但是，作为一种多剂量口服溶液，为避免使用过程中的微生物污染，在处方中需要添加一定量的抑菌剂（如尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，或其它同类别的化合物），而已知这些成分均具有不同程度的致癌性。

如果将其开发成颗粒剂（单剂量分装），则可有效避免使用抑菌剂，而同时也可以保证生物利用度不逊于口服溶液。因为它是将药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，服用时直接冲服，药物完全溶液介质内。它兼具片剂和口服液的优点，无需崩解过程。

制剂的稳定性与药物性质、所使用的辅料、储存条件密切相关。尽管国内已有多家仿制恩替卡韦片剂，但是制剂的稳定性却远低于原研进口制剂。辅料相容性研究是处方开发过程中的一项重要的内容，它直接决定制剂的处方设计、工艺设计以及制剂的稳定性。

梅拉德反应(Maillard Reaction)是氨基化合物与还原糖（含羰基）之间发生的非酶催化的褐变反应，尤其是对于含有伯氨基的化合物，发生此种反应可能性更大，尤其是在存在水分、偏碱性环境中。发生此种反应，将导致多种降解产物，得到褐色或红棕色物质，直接影响制剂的外观和稳定性。最典型的是：乳糖可与含有伯氨基的化合物发生此类反应。

发明专利CN102389400公开了一种恩替卡韦颗粒剂处方，该专利中，使用乳糖和甘露醇作为颗粒剂材料。但是，正如上述原因，由于恩替卡韦分子结构中含有一个伯氨基，可与乳糖发生梅拉德反应，因此，从处方设计原理而言，这是不合理的。而且，该发明专利并未提供关于该药物制剂稳定性方面的资料和信息。

因此，本发明人提出了一种稳定的恩替卡韦无糖型颗粒剂及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于为临床提供一种稳定的恩替卡韦无糖型颗粒剂药物制剂，它口感好、颗粒均一，而且经水溶解后，得到澄清溶液，无任何不溶性物质或漂浮物。本发明人发现采用特定辅料配制成的组合具有良好的稳定性。本发明基于此发现而得以完成。

在本发明的第一个方面，本发明提供一种在溶解后物理上基本呈均相的药物组合物，其中所述恩替卡韦作为活性成分以及药学可接受的辅料。

根据本发明的药物组合物，其中含有的颗粒剂辅料包括非糖稀释剂辅料，更具体地说，包括一类不与主药发生梅拉德反应的稀释剂，具体而言，是不含醛、酮、还原糖的稀释剂，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇、可溶性淀粉或麦芽糖醇，或者其混合物。一些在水解后产生醛、酮、还原糖降解产物的辅料，如葡萄糖，也不可使用。

根据本发明的药物组合物，其中含有的颗粒剂辅料还包括完全可溶于水的粘合剂，例如可溶性淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮，或者其混合物。粘合剂溶媒可采用纯化水、乙醇，或者其混合物。粘合剂配制的浓度和用量可以根据本领域技术人员的经验确定。