[发明专利]一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学合成领域，具体来说涉及一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。

背景技术

罗氟司特是Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者，由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。罗氟司特属于磷酸二酯酶4抑制剂，能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在气喘和慢阻肺的临床治疗上获得了较好的疗效，明显地延缓了呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。

3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应，可制备得到目标产物罗氟司特。在最早的罗氟司特化合物专利申请PCT/EP94/02169中虽然列出了关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的性状和熔点，但无论是权利要求说明书还是实施例均无该化合物的具体合成方法。根据随后的公开文献，该化合物主要有以下合成策略：

1、WO2004033430，以邻苯二酚为起始：

该路线从邻苯二酚出发，依次经烷基化、溴化、再次烷基化、羰基化，最后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。此条路线的粗产品中会含有部分双烷基化产物和未反应的原料，需要多次蒸馏加以纯化；第二步的溴代反应需要维持零下60度的低温条件；第四步反应用一氧化碳，整套工艺难以工业化。

2、WO2005026095，，以3，4-二羟基苯甲酸酯为起始：

该路线从3，4-二羟基苯甲酸酯开始，经两步烷基化反应后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该反应路线在第一步时存在选择性的问题，反应可在3-或4-位反应，得到混合物，收率低、纯化困难，不易工业化。

3、CN101490004，以3，4-二羟基苯甲醛为起始：

以3，4-二羟基苯甲醛为起始，同样经两步烷基化反应，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该反应路线与第一条路线存在同样的选择性的问题，反应可在3-或4-位反应，得到混合物，收率低、纯化困难，不易工业化。

4、CN102093194，以3-硝基-4羟基苯甲酸酯为起始：

该路线以3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，将羟基二氟甲醚化后，将硝基还原得到氨基；重氮化水解得到羟基化合物，再次烷基化并水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该路线采用的重氮化反应不易控制，容易生成杂质。

5、CN102336703，该专利主要是采用新的反应条件将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化到酸，并改进了3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶的缩合条件，没有提供3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的具体合成方法。

6、CN102351787，该路线制备得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺作为中间体合成罗氟司特。

该路线以对羟基苯甲腈为起始原料，对羟基进行二氟甲醚化后，邻位引入硝基，还原后得到氨基，重氮化反应水解得到羟基，将羟基环丙甲基化，苯环氰基还原得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺。该路线较长，二氟甲醚化试剂选择不够合适，容易造成二取代、三取代产物，同样也采用了重氮化反应，不易控制，容易生成杂质。

7、CN102503815，以以3，4-二羟基苯甲醛为起始：

该路线以3，4-二羟基苯甲醛为起始，先将4-位引入取代苄基，然后3-位羟基环丙甲基化，催化脱除取代苄基，对羟基进行二氟甲醚化，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该反应路线，二氟甲醚化试剂选择不够合适，容易造成二取代、三取代产物，脱除苄基时，氢化条件下醛基可能受到影响，产生杂质。

8、SYNTHESIS，2012，44，A-E，以4-碘代-3-羟基苯甲酸为原料：

该路线以4-碘代-3-羟基苯甲酸为原料，酯化后3-位羟基环丙甲基化，将碘转化为羟基后，再次酯化，4-位羟基进行二氟甲醚化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该路线经历多次酯化水解，在4-位进行取代基转化时需配基参与，反应经济性较差。

发明内容