[发明专利]一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法

权利要求书

1.一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)化合物(II)在溶剂中，在碱的作用下，与环丙甲基化试剂反应，得到化合物(III)，反应温度为0-100℃，反应时间为0.5-3小时，溶剂选自丙酮、乙酸乙醋、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，环丙甲基化试剂为氯代甲基环丙烷、溴代甲基环丙烷、甲磺酰氧基甲基环丙烷或对甲苯磺酰氧基甲基环丙烷；

(2)化合物(III)在甲醇中，在碱的作用下，与卤代琥珀酰亚胺反应，得到化合物(IV)，反应温度为0-50℃，反应时间为2-48小时，碱选自碳酸钠、碳酸钾中的一种或者多种，卤代琥珀酰亚胺为溴代琥珀酰亚胺或碘代琥珀酰亚胺；

(3)化合物(IV)在溶剂中，在催化剂的作用下，氢化脱除R-基团，得到化合物(V)，所用的溶剂选自水、C1-C4的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍，反应温度为10-90℃，反应时间为0.5-24小时，反应体系的压力为1-4个大气压；

(4)化合物(V)在溶剂中，在碱的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到二氟甲醚化产物，溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，二氟甲基化试剂选自1-氯-1，1-二氟乙酸钠或1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯中的一种或多种，反应温度为60-150℃，反应时间为5分钟-2小时；

(5)二氟甲醚化产物在溶剂中，在碱的作用下水解生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，反应温度为20-100℃，反应时间为1-5小时，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中一种或多种。

2.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成化合物(III)，反应温度为70-90℃；反应时间为1-2小时；溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；碱选自碳酸钾或碳酸铯；环丙甲基化试剂为溴代甲基环丙烷。

3.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成化合物(IV)，反应温度为20-30℃；反应时间为24小时；碱为碳酸钾；卤代琥珀酰亚胺为碘代琥珀酰亚胺。

4.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成化合物(V)，所用的溶剂的为甲醇；催化剂为钯碳；反应温度为20-30℃；反应时间为16-20小时；反应体系压力为1大气压。

5.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成二氟甲醚化产物，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；碱为碳酸钾或碳酸铯；二氟甲基化试剂选为1-氯-1，1-二氟乙酸钠，反应温度为90-110℃；反应时间为5分钟-0.5小时。

6.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，反应温度为45-55℃；反应时间为1-2小时，溶剂为甲醇或水；碱为氢氧化钠。