[发明专利]一种新的生产达比加群酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的生产方法，尤其涉及一种新的生产达比加群酯的方法。

背景技术

达比加群酯是一种新的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。Dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂（DTIs），针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。直接凝血酶抑制剂通过特异性阻滞凝血酶（游离型和结合型）活性而发挥强大抗凝疗效，凝血酶是血栓形成过程中的具有核心作用的酶。与作用于不同凝血因子的维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。

专利WO9837075首次报道了达比加群酯的合成方法，其路线如下：

在这一合成方法中，化合物III硝基的还原使用了钯碳加氢的方法。但是，在这里，这一方法的技术要求很高，需要高压反应装置。更为重要的一点是，加氢还原反应很难得到高质量的产品IV，通常反应得到的油状产物含有20-40%的杂质，为其分离纯化造成了极大的难度。接下来由化合物IV和V合成苯并咪唑的反应收率通常只有50%左右，而且化合物VI的纯化需要柱色谱进行分离。上述这些缺点，使得这一合成达比加群酯的方法不适用于工业级的放大生产。随后的脒化反应选择性也较差，产生强酸性废水。并且由于氯甲酸正己酯含较多的异构体杂质，作为最后一步反应主要原料，导致最终产品需要多次精制才能制得合格产品，成本高。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种新的生产达比加群酯的方法。本生产方法，所需原料及试剂价廉易得，成本低；各步反应良好，选择性高，生产方法操作简单，条件温和；总收率可达52%，纯度99%以上，三废排放少，对环境友好，适合工业化大生产，且产品质量稳定，符合作为药物中间体的要求。

本发明包括以下技术方案：

一种新的生产达比加群酯的方法，其中，步骤包括：

步骤1，对甲氨基-间硝基苯甲酸（D1）为原料，进行酯化反应，得到酯化产物（D2）；

其中，R¹为烃基；

步骤2，将酯化产物（D2）中的硝基还原为氨基，得到还原产物（D3）；

步骤3，将还原产物（D3）与化合物（D10）反应，得到中间体（D4）；

步骤4，中间体（D4）与氢气反应，得到中间体（D5）；

步骤5，中间体（D5）与氯甲酸酯反应得到中间体（D6）

其中，R为烃基；

步骤6，脱除中间体（D6）的R¹-O-，得到中间体（D7）；

步骤7，中间体（D7）与反应原料（D8）反应，得到中间体达比加群酯（D9）；

上述的新的生产达比加群酯的方法，其中，步骤1中，优选为：在以N,N-二甲基甲酰胺、二氯亚砜、三乙胺存在下，在85-100℃下反应。

上述的新的生产达比加群酯的方法，其中，更优选为：步骤1中，加料顺序如下：先加入D1和N,N-二甲基甲酰胺，在60℃温度下加入二氯亚砜，85-100℃下反应（反应时间优选为0.5-1.5个小时），得到中间产物（D1-1）；所述中间产物（D1-1）与乙醇混合，在60-65℃范围内加入滴加三乙胺，保温反应（反应时间优选为0.5-1.5小时）。

上述的新的生产达比加群酯的方法，其中，更优选为：步骤1中，D1、二氯亚砜、三乙胺的原料摩尔比优选为1∶(1.7-2.4)∶(0.8-1.2)。

上述的新的生产达比加群酯的方法，其中，更优选为：步骤1中，反应溶剂优选为甲苯。

上述的新的生产达比加群酯的方法，其中，步骤2中，反应温度优选为50-65℃。

上述的新的生产达比加群酯的方法，其中，步骤2中，反应溶剂优选为乙酸乙酯。