[发明专利]一种新的生产达比加群酯的方法无效
| 申请号： | 201310211444.5 | 申请日： | 2013-05-30 |
| 公开（公告）号： | CN103275065A | 公开（公告）日： | 2013-09-04 |
| 发明（设计）人： | 叶敏;李悌聪;龚洪泉;胡静波 | 申请（专利权）人： | 上海同昌生物医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 上海申新律师事务所 31272 | 代理人： | 竺路玲 |
| 地址： | 201500 上海市金山*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 生产 加群酯 方法 | ||
1.一种新的合成达比加群酯的方法，其特征在于，步骤包括：
步骤1，对甲氨基-间硝基苯甲酸（D1）为原料，进行酯化反应，得到酯化产物（D2）；
其中，R1为烃基；
步骤2，将酯化产物（D2）中的硝基还原为氨基，得到还原产物（D3）；
步骤3，将还原产物（D3）与化合物（D10）反应，得到中间体（D4）；
步骤4，中间体（D4）与氢气反应，得到中间体（D5）；
步骤5，中间体（D5）与氯甲酸酯反应得到中间体（D6）
其中，R为烃基；
步骤6，脱除中间体（D6）的R1-O-，得到中间体（D7）；
步骤7，中间体（D7）与反应原料（D8）反应，得到中间体达比加群酯（D9）；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，在以N,N-二甲基甲酰胺、二氯亚砜、三乙胺存在下，在85-100℃下反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1中，加料顺序如下：先加人D1和N,N-二甲基甲酰胺，在60℃温度下加入二氯亚砜，85-100℃下反应0.5-1.5个小时，得到中间产物（D1-1）；所述中间产物（D1-1）与乙醇混合，在60-65℃范围内加入滴加三乙胺，保温反应0.5-1.5小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中反应方法为：在N,N'-羰基二咪唑存在下，在45-60℃反应0.5-1.5个小时，得到中间产物（D2-1），中间产物（D2-1）用冰乙酸溶解，在85-100℃反应。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中所述反应为：钯碳催化剂存在下，D4与氢气在35-50℃反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5中所述反应为：在碱金属碳酸盐存在下，D5与氯甲酸酯在≤15℃条件下反应。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6反应为：将D6和碱在80-90℃反应，反应接收后用酸进行酸化。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7所述反应为：在二氯亚砜存在下，D7和D8在40-50℃反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤7中加料方法为：D7和D8加入到反应溶剂中升温至25-40℃，25-35分钟后，加入二氯亚砜。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为C1-C4的饱和烃基。
11.根据权利要求1或10所述的方法，其特征在于，R为C4-C10的饱和烃基，并且，R1与R不同。
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