[发明专利]一种硼替佐米的制备方法

说明书

本发明提供了一种硼替佐米的制备方法，包括如下步骤：a.以频哪醇‑1‑胺基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酸酯和5‑（4‑甲酰基‑3,5‑二甲氧基苯氧基）戊酸为起始原料，经缩合、还原、Fmoc‑保护反应得到下式中间产物；b.以一种树脂作为固相载体，依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc‑L‑苯丙氨酸以及吡嗪‑2‑羧酸，得到下式树脂化合物；c.切割步骤b的树脂化合物，得到硼替佐米的硼酸酯；d.将步骤c所得产物经水解获得最终产品。本发明制备硼替佐米的方法工序简单、设备单一、极易操作并且收率大幅度提高。

技术领域

本发明属于医药合成领域，涉及一种硼替佐米的合成方法，更具体而言涉及[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸（通用名：Bortezomib）的合成方法。

背景技术

硼替佐米，外文名（或）通用名:Bortezomib，化学式：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄，具有如下结构：

硼替佐米（Bortezomib，商品名：万珂）是美国千年制药公司（现属于日本武田制药公司）在2003年研发上市的新型抗多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）的首选药物，被誉为肿瘤治疗的革命，多发性骨髓瘤治疗的重大进步。近几十年的研究表明，硼替佐米作为一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，可诱导肿瘤细胞株和癌变细胞死亡，而对正常细胞的毒副作用相对较小。除对多发性骨髓瘤的治疗外，硼替佐米还对多种肿瘤，尤其是套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤（弥漫大B细胞型、滤泡细胞型、小淋巴细胞型／慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性，同时还具有化疗耐药性，是有史以来第一个对血液系统和实体性恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂。

目前，硼替佐米合成工艺都是以液相合成法制备，关于该方法有多篇文章报道，例如中国专利CN10235189公开了一种硼替佐米的合成方法，其中，双（R）-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯硼酸盐与过量的2（s）苄氨基-3-苯基丙酸、过量的异丁基酰氯、过量的N-甲基吗啉经缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护、纯化后得到硼替佐米。

另一篇中国专利CN1168633也报道了一种硼替佐米液相合成法，其中，以3-甲基丁醛和R-（+）-1-苯乙胺为起始原料，通过缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-吡嗪缩合、最后硼酸化得硼替佐米。

现有的液相合成法中，仪器设备复杂，操作较繁琐。例如加氢、高压等操作增加了反应危险性。此外，在后处理过程中，两相萃取、硅胶色谱柱纯化等操作不可避免造成了产品在转移提取过程中更多的流失，影响产品纯度的提高，增加了后处理时间和难度，并且三废严重。

因此，提供一种条件温和、环境友好、操作简单、产品收率高的硼替佐米制备方法，具有现实意义。

发明内容

针对现有技术中液相合成法的不足，本发明提供了一种全新的硼替佐米的制备方法——固相合成法。该方法采用树脂作为固相载体，逐步偶联硼替佐米的各片段单元，再从固相载体中切割得到目标产物。该方法工序简单、设备单一、极易操作并且收率大幅度提高。

本发明提供了一种硼替佐米的制备方法，包括如下步骤：

a.以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和5-（4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基）戊酸为起始原料，经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到下式中间产物；