[发明专利]合成米力农的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种米力农(1,6-二氢-2-甲基-6-氧-【3，4-双吡啶】-5甲腈)制备工艺的改进方法，属于化工和化工医药领域。

背景技术

米力农（Milrinone）是1，6-二氢-2-甲基-6-氧-【3，4-双吡啶】-5甲腈通用名称，分子式：C₁₂H₉N₃O，分子量：211.22，其结构式为：

米力农最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰和比利时等国家上市销售。

本品是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农（Amrinone）的同系药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。

目前在美国等多国，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。其中，法国赛诺菲-圣德拉堡公司2000年米力农销售额达1.8亿欧元。在我国，米力农的临床应用也日益增多，2011年国内米力农销售达到近6千万元，2012年，并呈现出逐年上升的趋势，主要是用于治疗充血性心力衰竭、肺动脉高压、心脏术后低心排综合症及心肌病。

目前已有多篇文献和专利报道米力农的合成工艺，但这些文献均具有不同程度的缺点，有的反应时间较长，有的所需原料价格昂贵，并且操作危险，有的后处理繁琐或收率较低。

现有工艺总体来说是可分为两类方法：第一类方法是以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后通过“一锅煮”的方法先后和原甲酸三乙酯、α-氰乙酰胺反应得到米力农粗品，再通过重结晶得到注射级的精品米力农。此类方法如反应路线I，其第一步可以通过2条路径实现，第1条路径是需要用到正丁基锂，众所周知丁基锂遇水遇氧易发生放热反应，在空气易燃烧，一旦受热膨胀容易导致爆炸，因此操作上比较困难，同时价格相对较贵，也不利于工业化生产。第2条路径和乙酰氯在室温下反应16小时，虽然反应条件较温和，但是反应时间过长。同时后处理中用饱和碳酸钠调节体系PH值，发现需要消耗大于10倍量反应体积的水相，致使操作困难，整个反应后处理中用到3次萃取、减压浓缩，后处理较繁琐，第二步反应时间较长，增加了生产成本。

第二类方法如路线1，同样以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯为原料制备出乙氧基亚甲基丙二腈，最后将1-(4-吡啶基)-2-丙酮和乙氧基亚甲基丙二腈反应制备出米力农粗品，同样通过重结晶得到精品米力农。此方法需要3步反应制备出米力农，并且不可能通过“一锅煮”方法实现，因此路线相对来说较长，并且最后一步反应收率较低只有34%，相对于其他路线的70%的收率而言没有任何竞争优势可言。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的米力农制备工艺。该工艺反应条件更温和、操作更简便、同时大大缩短了原来反应的时间、降低成本提高收率，适于工业化生产的米力农的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种合成米力农的方法，其包括如下步骤：

（1）4-甲基吡啶与乙酰氯在溶剂中于10℃以下混合后，在催化剂存在下于25℃～30℃反应2～4小时，或者在不添加催化剂下升温至35℃～45℃反应2～4小时，然后用氢氧化钠水溶液调节反应液的pH值至7～8，再直接加入饱和亚硫酸氢钠水溶液进行反应，反应所得的水层再用氢氧化钠调节pH13～14反应，得到式（III）化合物；

（2）式（III）化合物与冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯混合后，于50℃～100℃下反应，得到式（IV）化合物；

（3）式（IV）化合物和α-氰乙酰胺在碱性条件下环合，得到式（V）化合物；

其反应路线如下：