[发明专利]一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦重要中间体(2S,3S,5R)-3-叠氮甲基-3-甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯（以下简称：2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯）的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦（tazobactam），化学名：3-甲基-7-氧代-3-（1H-1,2,3,-三唑-1-亚甲基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物，是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林（1:8）首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。

目前，他唑巴坦的合成根据所采用原材料不同，主要有三条合成工艺，分别以：舒巴坦、青霉素G钾盐和6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原材料。其中，尤其以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原料合成他唑巴坦的研究最为活跃。这条工艺路线主要包括溴代、单氧化、酯化、还原、裂解开环、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合、脱保护等10步反应，得到他唑巴坦，每一步反应都相对简单，易于实现工业化生产。其反应流程（见反应方程式1）：

现有的2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备工艺通常是按照专利EP0097446A1中描述的方法制备：将2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，通过与叠氮钠反应制备得到（见反应方程式1中的方框部分）。反应结束，将反应料液倒入冷水中，加入乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用纯化水洗涤，干燥，过滤。滤液减压浓缩至干得到黄色油状液体2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯。

上述反应以N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，由于N,N-二甲基甲酰胺在有机相和水相中互溶，该反应为均相反应，反应容易进行。但是正是因为N,N-二甲基甲酰胺具有在有机相和水相中互溶的特性，在后处理过程中N,N-二甲基甲酰胺比较难除去，导致物料中残留高，影响下一步反应。同时，溶解在水中的部分很难回收利用，导致废水难于处理，造成环境污染。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种新的2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯制备方法。该方法具有原料易得、成本低廉、环境危害小、反应选择性好、收率高等优点。

本发明的技术方案如下：一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，以二氯甲烷为反应溶剂，以聚乙二醇类物质为相转移催化剂，2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯和叠氮钠水溶液于-5～0℃保温反应2-5小时，然后加入催化剂碱类物质在40-45℃下回流反应4～10小时；反应结束后，降温至-5～0℃，静置分层，水层弃去；有机相经盐洗、干燥、过滤和减压浓缩至干后得到黄色油状液体2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯。其反应过程如反应方程式2所示。

所述相转移催化剂与原料2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩尔比是(0.01～0.10)：1；

所述催化剂碱类物质与原料2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩尔比是(0.01～0.05)：1；

所述2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与叠氮钠摩尔比为1：(1～3)，优选1：1.5；

所述的相转移催化剂为聚乙二醇类：如聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000，聚乙二醇2000等；

所述的催化剂可以是喹啉、吡啶、三乙胺等有机碱类，也可以是碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钾等碱金属的碳酸盐类；

所述反应溶剂二氯甲烷的用量是2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯质量的10～20倍，优选的二氯甲烷用量为15倍。

本发明的反应机理是：以二氯甲烷作为反应溶剂，由于二氯甲烷与水不互溶，反应为两相反应体系，选取聚乙二醇类物质为相转移催化剂，使反应容易进行；同时以二氯甲烷和碱类物质为催化剂（通过提高温度和加入碱性物质调节体系的极性，提高了反应速度和选择性）替代N,N-二甲基甲酰胺，提高了产品的含量与收率。

本发明的有益效果是：本发明采用二氯甲烷代替难回收的N,N-二甲基甲酰胺，该方法具有原料易得、成本低廉、环境危害小、反应选择性好、收率高（≥94.0%）、纯度好（≥98.0%）等优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。