[发明专利]艾塞那肽的制备方法有效

专利信息
申请号: 201310201952.5 申请日: 2013-05-27
公开(公告)号: CN103265630A 公开(公告)日: 2013-08-28
发明(设计)人: 郭德文;曾德志;王晓莉;文永均 申请(专利权)人: 成都圣诺生物制药有限公司
主分类号: C07K14/605 分类号: C07K14/605;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
代理公司: 成都虹桥专利事务所(普通合伙) 51124 代理人: 梁鑫
地址: 611330 四川省*** 国省代码: 四川;51
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摘要:
搜索关键词: 制备 方法
【权利要求书】:

1.艾塞那肽的制备方法,包括:采用固相多肽合成法制备艾塞那肽树脂,艾塞那肽树脂再酸解得到艾塞那肽粗品,最后艾塞那肽粗品纯化得到艾塞那肽纯品;其中,固相多肽合成法制备艾塞那肽树脂的步骤为:从氨基树脂开始,通过固相偶联合成法依次接入下列序列中对应片段的Fmoc-保护氨基酸,制备艾塞那肽树脂:

R-W(Trt)-X(OtBu)-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Leu-

Ser(tBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Met-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ala-

Val-Arg(Pbf)-Leu-Phe-Ile-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Lys(Boc)-Y(Trt)-

-Ser(tBu)-Z(tBu)-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-氨基树脂;

其中,R为Fmoc、Boc或H,W为His-Gly,X为Glu-Gly,Y为Asn-Gly-Gly-Pro,Z为Ser-Gly。

2.根据权利要求1所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:接入W时,对应的保护氨基酸为Boc-His(Trt)-Gly-OH,或为Fmoc-His(Trt)-Gly-OH。

3.根据权利要求1或2所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:接入X时,对应的保护氨基酸为Fmoc-Glu(OtBu)-Gly-OH。

4.根据权利要求1~3任一项所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:接入Y有两种接入法:(1)对应的保护氨基酸为Fmoc-Asn(Trt)-Gly-Gly-OH和Fmoc-Pro-OH;或(2)对应的保护氨基酸为Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Gly-Gly-Pro-OH。

5.根据权利要求1~4任一项所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:接入Z时,对应的保护氨基酸为Fmoc-Ser(tBu)-Gly-OH。

6.根据权利要求1~5任一项所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:所述Fmoc-保护氨基酸的用量为所投料树脂总摩尔数的1.2~6倍;优选的所述Fmoc-保护氨基酸的用量为所投料树脂总摩尔数的2.5~3.5倍。

7.根据权利要求1所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:所述的氨基树脂选自Rink Amide AM树脂、Rink Amide树脂、Rink MBHA树脂和Sieber树脂中的一种;所述氨基树脂的取代值为0.2~1.2mmol/g树脂;优选的,氨基树脂的取代值为0.4~0.6mmol/g树脂。

8.根据权利要求1所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:所述的固相偶联合成法包括:前一步反应得到的保护氨基酸-树脂脱去保护Fmoc后再与下一个保护氨基酸偶联反应。

9.根据权利要求1~8任一项所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:艾塞那肽树脂经酸解同时脱去树脂及侧链保护基得到艾塞那肽粗品:

W-X-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-

Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-

Lys-Y-Ser-Z-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

其中,W为His-Gly,X为Glu-Gly,Y为Asn-Gly-Gly-Pro,Z为Ser-Gly。

10.根据权利要求9所述的艾塞那肽的制备方法,其特征在于:所述艾塞那肽树脂酸解时采用的酸解剂为TFA、EDT和水的混合溶剂,混合溶剂的体积配比为:80~95%的TFA,1~10%的EDT,余量为水;优选的,混合溶剂的体积配比为89~91%的TFA、4~6%的EDT,余量为水;最优的,混合溶剂的配比为90%的TFA、5%的EDT,余量为水。

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