[发明专利]一种改进的β-熊果苷制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工领域，涉及β-熊果苷的制备方法，具体是指一种改进的β-熊果苷制备工艺。 

背景技术

熊果苷(4-羟基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷)最初是从熊果叶等医用植物中分离得到的天然活性物质。它除了多样的医药应用外，主要作为一种绿色、可靠、高效的皮肤美白助剂而广泛应用在美白化妆品中。其美白机理是可有效抑制人体络氨酸酶产生黑色素。除从天然植物提取外，制备熊果苷主要有生物酶合成和有机合成两种途径，目前通过有机合成途径制备的熊果苷已在市场上得到了大量的应用。熊果苷的结构式如下式所示： 

熊果苷的化学合成采用葡萄糖为起始原料，首先将葡萄糖乙酰化为β-五乙酰葡萄糖。在早期的工艺中需要先将β-五乙酰葡萄糖进一步转化为溴代糖，再从溴代糖转化为熊果苷。这种方法原料贵、步骤长、溴代糖中间体不稳定，没有工业价值。所以，对熊果苷合成工艺最多的研究还是集中在以β-五乙酰葡萄糖直接作为糖供体来合成（USP3201385；Li,Z.J.;Cai,L.N.;Cai, M.S.Synth.Commun.1992,22,2121；Clerici,F.;Gelmi,M.L.;Mottadelli,S.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11994,985）。目前，最为广泛的应用是用三氟化硼·乙醚催化β-五乙酰葡萄糖和4-羟基乙酸苯酯（或对羟基二酚）反应，得到β-五乙酰熊果苷后，再经脱乙酰基，即可得到熊果苷，在最优化的情况下，以葡萄糖计，合成β-熊果苷的总收率不超过60%。该工艺的关键之处在于：1）五乙酰葡萄糖的合成需要6-10倍的乙酸酐，乙酐的消耗是原料成本的关键。2）制得的β-五乙酰葡萄糖需通过结晶精制，精制后的收率一般不超过80%，其他母液部分含原料、未完全酰化的产物及部分α-五乙酰葡萄糖被作为三废处理掉。从而极大地增加了原材料的消耗和生产成本。 

美国专利USP6350865发明了一种改进的制备β-五乙酰葡萄糖的方法。他们主要是用乙酸钠催化葡萄糖与5-10倍摩尔的乙酸酐在有机溶剂（主要是低极性非质子溶剂）中反应，从而使得反应更容易控制，可以使用较低摩尔比率的乙酸酐，经结晶后，纯β-五乙酰葡萄糖的收率最高为77%。 

中国专利CN102040636及我们自己的研究都表明，使用α-五乙酰葡萄糖同样可以在与使用β-五乙酰葡萄糖相同的途径下获得熊果苷。 

上述现状和分析表明，如果能设法提高上述各反应过程中的原料利用率，减少三废排放，必将大大减低全过程合成成本。 

发明内容

本发明的任务是提供一种改进的β-熊果苷制备方法，使其具有节约溶剂和催化剂的用量、减少三废排放和对三废处理量、提高　-熊果苷收率等特点。 

实现本发明的技术方案是： 

本发明提供的改进的β-熊果苷制备方法，包括以下步骤： 

步骤一、以乙酸酐和葡萄糖为原料，一种高沸点极性非质子溶剂为反应溶剂，醋酸钠为催化剂，60-120°C反应1-4小时；乙酸酐与蔗糖的摩尔比为5-7：1，高沸点极性非质子溶剂的用量为2-6毫升/克葡萄糖，醋酸钠的用量为0.1-1摩尔/摩尔葡萄糖；作为优选：乙酸酐与蔗糖的摩尔比为6﹕1；高沸点极性非质子溶剂的用量为4毫升/克葡萄糖；醋酸盐的用量为0.6摩尔/摩尔葡萄糖； 

步骤二、将步骤一所得反应液冷却至室温，接着加入弱极性非质子溶剂萃取三次，弱极性非质子溶剂的用量与步骤一中高沸点极性非质子溶剂的用量体积比为1～3﹕1；将将分层得到的高沸点极性非质子溶剂萃余液用甲苯共沸精馏除去反应生成的醋酸； 

步骤三、将步骤二中分层得到的弱极性非质子溶剂萃取液，用与该弱极性非质子溶剂萃取液相比0.5倍体积的水水洗，再共沸脱水，加入对羟基乙酸苯酚酯，使五乙酰葡萄糖与对羟基乙酸苯酚酯的摩尔比为1:0.8～1.4；冷却至5～10°C滴加路易斯酸，再于0～40°C反应1～6小时获得五乙酰β-熊果苷，再对五乙酰β-熊果苷进行脱乙酰基获得β-熊果苷。 

上述步骤一中所述的作为催化剂的醋酸盐具体可以是醋酸钠；步骤一中所述的高沸点极性非质子溶剂可以是二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；