[发明专利]曲普瑞林注射液和制法

说明书

技术领域

本发明涉及曲普瑞林的制剂，尤其是涉及曲普瑞林注射液。

背景技术：

曲普瑞林，已以其醋酸盐或者巴莫酸盐的形式应用于临床，临床适应症包括前列腺癌、性早熟、辅助生殖技术(ART)例如体外受精术(IVF)、子宫内膜异位症和子宫肌瘤等，已上市产品例如有达菲林。曲普瑞林英文名为：Triptorelin，别名有：垂普托雷林、色氨瑞林、Decapeptyl等，其CAS登记号为57773-63-4，分子式，C64H82N18O13，分子量1311.45。曲普瑞林的肽序为：Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂。

曲普瑞林系合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物。其结构的改良是将天然分子结构中的第六个左旋氨基酸(甘氨酸)，以右旋色氨酸取代以使其促效作用更为显著。曲普瑞林作用与GnRH相同，但其血浆半衰期延长且对GnRH受体的亲和力更强，因此曲普瑞林成为GnRH受体的强力激动剂。曲普瑞林注射后，最初会刺激垂体分泌促性腺激素(Gn)，即黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。当垂体经过长期的刺激后会进入不应期，促性腺激素的释放会减少，因而使性类固醇(睾丸酮或雌激素)降低至去势水平。上述作用是可逆转的。

1974年日本武天化工的Fujino Masahiko等人首先发明促黄体急速释放激素的十肽酰胺类似物的合成工艺。并在日本，德国，美国等国家申请专利，专利号分别为：J P19740027442、DE2446005、US4008209(液相法)。

目前市售曲普瑞林制剂有水针剂(通常药物浓度为1ml:0.1mg；例如国药准字H20044922，醋酸曲普瑞林注射液，长春金赛药业)、冻干粉针剂(通常药物浓度为0.1mg；例如注册证号H20040237，辉凌制药有限公司)，然而这些制剂通常需要在2-8℃避光条件下低温贮藏，可见该产品的稳定性问题是需要特别关注的。

因此，提供一种方法以制备具有良好药学性能例如稳定性能的曲普瑞林制剂例如水溶液注射剂，仍然是本领域技术人员极其期待的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种方法以制备具有良好药学性能例如稳定性能的曲普瑞林制剂例如水溶液注射剂，期待该方法可以得到高性能例如较高稳定性的曲普瑞林制剂。本发明人令人惊奇地发现，使用特定配方制成的曲普瑞林具有良好的品质。本发明因此而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种液体药物组合物，其中包括：曲普瑞林或其药学可接受的盐、乙酸钠、和水。

根据本发明第一方面任一项的液体药物组合物，其每1ml中包含曲普瑞林或其药学可接受的盐的量以曲普瑞林(C64H82N18O13)计为0.01～1mg，例如0.05～0.5mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约0.25mg、约0.5mg。

根据本发明第一方面任一项的液体药物组合物，其每1ml中包含乙酸钠的量为1～10mg，例如2～8mg，例如3～7mg。

根据本发明第一方面任一项的液体药物组合物，其中所述曲普瑞林的药学可接受的盐选自：醋酸盐或者巴莫酸(亦称双羟萘酸)盐。在一个实施方案中，所述曲普瑞林的药学可接受的盐是醋酸曲普瑞林。在一个实施方案中，所述曲普瑞林的药学可接受的盐是巴莫酸曲普瑞林。

根据本发明第一方面任一项的液体药物组合物，该溶液的pH值在4.0～7.0之间，优选该溶液的pH值在4.5～6.5之间，优选该溶液的pH值在5.0～6.0之间。

根据本发明第一方面任一项的液体药物组合物，其中还包含药学可接受的酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、或者它们的水溶液。该酸碱调节剂的用量以足以使项目1所述配方的药液的pH值达到规定值即可，而通常不必作特别的限制。通常药液的酸碱调节操作是本领域技术人员具有的一般技能，并且通常是根据药液的已有pH值和目标pH值，再用适量酸碱调节剂例如1N盐酸溶液或1N氢氧化钠或者此二者组合来调节。

在本发明液体药物组合物中，其中包含的主要物质是水，其作为该组合物的载体或溶媒。作为载体或溶媒的水的量是不必作特别限定的，本领域技术人员在配制液体药物组合物时通常是向药液中加入适量的水以使整个溶液体积达到规定的量；例如，在配制时加入适量的水，使最终溶液达到每1ml中包含曲普瑞林(C64H82N18O13)的量为0.1mg的浓度，即水的量通常是以“定容量、”“平衡量”等方式加入。