[发明专利]凡德他尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种凡德他尼的制备方法。

背景技术

凡德他尼(Vandetanib)是由阿斯利康公司研发的一种苯胺喹唑啉化合物，为口服小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管上皮生长因子受体(VEGFR)和转染重排(RET)酪氨酸激酶，还可选择性地抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶、多靶点联合阻断信号传导，因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。凡德他尼于2011年4月和2012年2月通过美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)的审查，获准上市，适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。

凡德他尼的化学名为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉。

专利WO97/32856、WO97/22596、WO98/13354、WO98/10987和WO01/32651、分别报道了以香草酸甲酯、或3，4-二羟基苯甲酸酯或3，4-二羟基苯甲醛等为原料，通过羟基的保护以及硝化、胺化、成环等常规步骤制得喹唑酮衍生物(IV)，该衍生物(IV)经氯化后，与4-溴-2-氟苯胺反应发生4-位取代反应，再通过7-位侧链转换制得凡德他尼(I)。

专利WO2007/036713、WO2004/071397、WO2010/028254等报道的合成路线是以喹唑酮衍生物(IV)为原料，先将喹唑啉环上的的氮原子保护(PG₃)，然后脱除7-位羟基保护基(PG₁)，与侧链反应生成6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)。该中间体(II)氯化后，再与4-溴-2-氟苯胺反应，得到凡德他尼(I)。

除此而外，专利WO2010/028254、WO2003/064413、WO2005/030140以及《杭州师范大学学报(自然科学版)》2010年第9卷第4期第248页和《化学试剂》2010年第32卷第7期第652页等研究了以香草酸为起始原料的母核制备方法和7-位侧链N-甲基-4-甲氧基哌啶的合成方法；《化学研究与应用》2010年第22卷第7期第957页则报道了一种先接侧链、再成环的6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)及其氯化物的制备方法。

考察目前凡德他尼的制备方法，尽管侧链链接和喹唑啉成环有许多方法，且先后次序各不相同，但4-位官能团的转化均是通过母核的氯代物与侧链缩合而成。由于氯代反应必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，且要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的凡德他尼(I)的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的凡德他尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种凡德他尼(I)的制备方法，

其特征在于该方法包括步骤：6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-溴-2-氟苯胺(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得所述凡德他尼(I)。

此外，本发明还提供了如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-溴-2-氟苯胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。